188627-80-7 / 依菲巴特的說明書

背景及概述^[1][2]

依替巴肽(依菲巴特)(Eptifibatide)是一種人工合成的含一個巰基丙酸和六個氨基酸殘基的環肽。它是一種具有特異針對性的血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受體拮抗劑，選擇性、可逆性抑制血小板聚集的最終共同通路(血漿凝血因凝血因子Ⅰ與GPⅡb/Ⅲa結合)，可逆轉因血栓形成而導致的缺血狀態。依菲巴特(Eptifibatide)臨床上主要用于治療不穩定性心絞痛，急性心肌梗死，其主要的不良反應是出血，大多數出血為輕中度出血，最主要的出血部位為PCI時血管刺穿部位，腦出血少見。依菲巴特(Eptifibatide)最早由美國CORTherapeuties公司研發，1998年7月以IIItegreliII為商品名在美國首次上市。

結構

藥理作用^[2]

依替巴肽(依菲巴特)是一個合成型的環多肽。其結構由7個氨基酸環繞而成，分子式中包含6個氨基酸和琉丙酞殘基。依替巴肽(依菲巴特)的分子式中有一個活性基團：賴氨酸一甘氨酸一天冬氨酸。該活性基團可與血小板糖蛋白上IIb/IIIa受體相結合，“封閉”了IIb/la受體，使凝血因子I不能與血小板糖蛋白上IIb/la受體相結合。

由于1個凝血因子1可與2個IIb/la受體相結合(1個血小板上有多個IIb/IIIa受體，可與多個凝血因子I相結合)，凝血因子I與IIb/IIIa受體相結合的結果是引起血小板的“橋聯”，引起血小板聚集。而1個依替巴肽(依菲巴特)分子只能與1個IIb/IIIa受體相結合，依替巴肽(依菲巴特)與IIb/IIla受體相結合的結果是“封閉”了IIb/IIIa受體發揮抗血小板聚集作用。依替巴肽(依菲巴特)對IIb/III受體的選擇性高。依替巴肽(依菲巴特)對血小板糖蛋白-LIIb/IIIa受體的抑制作用是競爭性抑制，當依替巴肽(依菲巴特)濃度越高時抑制作用越強。依替巴肽(依菲巴特)與IIb/ma受體的結合是可逆性的，停藥后4h依替巴肽(依菲巴特)的作用減弱一半。

適應癥^[3]

用于急性冠狀動脈綜合征（不穩定型心絞痛/非ST段抬高性心肌梗死）患者，包括接受藥物治療的患者和進行經皮冠狀動脈介入術（PCI）的患者，以降低死亡或新發生心肌梗死的聯合終點發生率。用于進行經皮冠狀動脈介入術（PCI）的患者，包括進行冠狀動脈內支架置入術的患者。以降低死亡、新發生心肌梗死或需要緊急介入治療的聯合終點發生率。

藥代動力學^[2]

依替巴肽(依菲巴特)為靜脈制劑，靜脈應用時無肝臟第一關卡效應，吸收率為10%。靜脈用藥5miII后，血漿濃度達峰值。用藥4-6h后，血漿濃度達穩定值。當依替巴肽(依菲巴特)靜脈推注在90-250微克/千克，時，血漿濃度峰值與劑量成正相關。依替巴肽(依菲巴特)的血漿濃度與其抗血小板凝聚作用成正相關。上述劑量依替巴肽(依菲巴特)應用后血漿濃度一時間曲線下面積為43652IIg·h·mL。

依替巴肽(依菲巴特)進人血循環后，25%藥物與血漿蛋白相結合。穩定狀態下，依替巴肽(依菲巴特)的血漿分布容積為0.23L·kg，。對經皮穿刺冠狀動脈內介人治療(PCI)病人，依替巴肽(依菲巴特)的血漿分布容積為0.2L/kg。健康人依替巴肽(依菲巴特)總清除率為.967L·h，。藥物主要經腎臟排泄。藥物半衰期為l-1.5h。PCI病人為2. 71h。嚴重腎功能不全病人藥物清除減慢，血漿濃度升高。老年人藥物清除略有減慢。血液透析可增加藥物清除。

不良反應^[2]

依替巴肽(依菲巴特)最主要不良反應為出血，但大多數出血為輕中度出血，最主要出血部位為PCI時的血管穿刺部位，腦出血少見。依替巴肽(依菲巴特)可與小劑量溶栓藥物合用。一個研究報道依替巴肽(依菲巴特)組出血發生率為.08%，而對照組為0.1%!1]。其他少見不良反應為血小板減少、低血壓。

注意事項^[3]

1.預防出血

1）行PCI術患者股動脈鞘管入口部位治療：在行PCI術患者中，依替巴肽(依菲巴特)與動脈鞘管入口部位主要和次要出血的增加有關。PCI術后不鼓勵使用肝素。在輸注依替巴肽(依菲巴特)時鼓勵及早移除鞘管，建議在移除動脈鞘管前，停用肝素3～4小時并且達到APTT＜45秒或ACT＜150秒目標值。出院前應停用肝素和依替巴肽(依菲巴特)，并且鞘管入口部位止血達到至少2～4小時。

溶栓劑、抗凝血劑和其它抗血小板藥物：由于依替巴肽(依菲巴特)抑制血小板聚集，應慎與其它影響止血的藥物合用，包括溶栓劑，口服抗凝血劑，非甾體抗炎藥和雙嘧達莫。為避免可能的藥理學疊加效應，應避免與其它血小板受體GPIIb/IIIa抑制劑同時治療。

2.實驗室檢查

輸注依替巴肽(依菲巴特)注射液前，進行下列實驗室檢查以確認有否既已存在的止血功能異常：紅細胞壓積或血紅蛋白、血小板計數、血清肌酐、凝血酶原時間（PT）、APTT。在行PCI術的患者，應測定ACT。

3.維持APTT及ACT目標值

APTT目標值應維持于50～70秒間，除非預備行PCI術。在應用肝素治療的患者中，應密切監測APTT以使出血風險最小化。

特殊人群用藥^[3]

1）孕婦及哺乳期婦女用藥：在妊娠大鼠持續靜脈輸注依替巴肽(依菲巴特)（日給藥劑量達72mg/kg/d，以體表面積計算，約為人體推薦每日最大劑量的4倍）和妊娠家兔持續靜脈輸注依替巴肽(依菲巴特)（日給藥劑量達36mg/kg/d，以體表面積計算，約為人體推薦每日最大劑量的4倍）中研究依替巴肽(依菲巴特)的致畸作用。這些研究表明依替巴肽(依菲巴特)對胎兒無損害，但尚未在人體進行充分研究。因為動物生殖毒性研究不一定預示人體反應，所以孕婦僅在確實需要的情況下才使用本品治療。

2）老年用藥：?在PURSUIT和IMPACTII臨床研究中，納入的受試者年齡高達94歲（65歲及以上患者占45%，75歲及以上患者占12%）。依替巴肽(依菲巴特)在老年患者和年輕患者中的有效性未見明顯差異。老年患者（對照組和依替巴肽(依菲巴特)給藥組）合并出血事件的發生率更高，給藥依替巴肽(依菲巴特)伴隨的出血風險在老年患者中更高。老年患者沒有進行劑量調整，但是PURSUIT研究僅納入體重大于50kg的75歲以上老年患者，ESPRIT研究中沒有規定這樣的限制。

3）兒童用藥：?尚未確定依替巴肽(依菲巴特)在兒科患者中的有效性和安全性。

藥物相互作用^[3]

健康成人皮下注射依諾肝素劑量1.0μg/kg，每12小時1次，共4次，不改變依替巴肽(依菲巴特)的藥代動力學或血小板聚集水平。

制備^[3]

步驟1：Fmoc-Pro-Cys(Trt)樹脂的制備

將Fmoc-Cys(Trt)載體樹脂(0.45mmol/g，50mmol)加入反應器中，用DMF洗滌一次，用DCM溶脹30分鐘后。溶脹結束，用20％PIP/DMF溶液脫Fmoc保護2次，經檢測脫完保護后，DMF洗滌3次，DCM洗3次。將50.6gFmoc-Pro-OH、(150mmol)，20.3gHOBt(150mmol)，19gDIC溶于DMF中，加入固相反應器中，室溫反應3h(反應終點以茚三酮法檢測為準)，反應結束，用DMF洗滌3次，DCM洗3次。

步驟2：Fomc-Trp(boc)-Pro-Cys(Trt)樹脂的制備

在步驟1的Fmoc-Pro-Cys(Trt)樹脂中，用20％PIP/DMF溶液脫Fmoc保護2次，經檢測脫完保護后，DMF洗滌3次，DCM洗3次。將78.9gFmoc-Trp(boc)-OH(150mmol)，20.3gHOBt(150mmol)，19gDIC溶于DMF中，加入固相反應器中，室溫反應3h(反應終點以茚三酮法檢測為準)，反應結束，用DMF洗滌3次，DCM洗3次。

步驟3：Fomc-Asp(OtBu)-Trp(boc)-Pro-Cys(Trt)樹脂的制備

在步驟2的Fmoc-Trp(boc)-Pro-Cys(Trt)樹脂樹脂中，用20％PIP/DMF溶液脫Fmoc保護2次，經檢測脫完保護后，DMF洗滌3次，DCM洗3次。將61.7gFmoc-Asp(OtBu)-OH、(150mmol)，20.3gHOBt(150mmol)，19gDIC溶于DMF中，加入固相反應器中，室溫反應3h(反應終點以茚三酮法檢測為準)，反應結束，用DMF洗滌3次，DCM洗3次。

步驟4：Mpr(trt)-Har(pbf)-Gly-Asp(OtBu)-Trp(boc)-Pro-Cys(Trt)樹脂的制備

在步驟3的Fmoc-Asp(OtBu)-Trp(boc)-Pro-Cys(Trt)樹脂樹脂中，用20％PIP/DMF溶液脫Fmoc保護2次，經檢測脫完保護后，DMF洗滌3次，DCM洗3次。將124.15gMpr(trt)-Har(pbf)-Gly-OH、(150mmol)，20.4gHOAt(150mmol)，19gDIC溶于DMF中，加入固相反應器中，室溫反應3h(反應終點以茚三酮法檢測為準)，反應結束，用DMF洗滌3次，DCM洗3次，用甲醇收縮，放置在真空干燥器中干燥過夜。第二天，稱重得到依替巴肽(依菲巴特)樹脂167.5g(樹脂增重率99.1％)。

步驟5：還原型依替巴肽(依菲巴特)的制備

將167.5g依替巴肽(依菲巴特)樹脂(50mmol)加入到3000ml圓底燒瓶中，配制裂解試劑1800ml(TFA為1710ml、EDT為27ml，TIS為36ml，HO為27ml)，將裂解試劑倒入樹脂中，室溫反應3小時。反應結束，過濾樹脂，收集濾液。用少量TFA洗滌樹脂3次，合并濾液，將濾液減壓濃縮，并且用冰凍乙醚沉淀，再用冰凍乙醚洗滌3次，過濾，抽干，得到還原型依替巴肽(依菲巴特)粗肽43.2g(HPLC純度87.2％，收率90.3％)。

步驟6：依替巴肽(依菲巴特)粗品的制備

將43.2g步驟5制得的還原型依替巴肽(依菲巴特)粗品用50％乙腈水溶液溶解并制成約2mg/ml的溶液，攪拌下滴加碘/甲醇飽和溶液至HPLC監控至反應終點，攪拌反應30分鐘后滴加Vc溶液至棕紅色消失，40℃減壓濃縮，得依替巴肽(依菲巴特)粗品濃縮溶液。

步驟7：依替巴肽(依菲巴特)的純化、轉鹽、濃縮和凍干

依替巴肽(依菲巴特)粗品溶液濃縮后用0.45μm混合微孔濾膜過濾，純化備用；采用高效液相色譜法進行純化，所述純化的色譜柱為直徑10cm、填料為粒徑10um的十八烷基鍵合硅膠、孔徑的C18柱，流動相分別為醋酸銨和乙腈溶液，流速為120ml/miII，上樣量為5～10g，色譜儀的檢測波長為220IIm。

取依替巴肽(依菲巴特)純化中間體濃縮液，用0.45μm濾膜濾過備用；采用高效液相色譜法進行換鹽，流動相系統為1％醋酸/水溶液-乙腈溶液，流速為20mL/miII；采用梯度洗脫，循環上樣方法，上樣于色譜柱中，啟動流動相洗脫，采集圖譜，觀測吸收度的變化，收集換鹽主峰并用分析液相檢測純度，合并換鹽主峰溶液，減壓濃縮，得到依替巴肽(依菲巴特)醋酸水溶液，冷凍干燥，得依替巴肽(依菲巴特)精品27.09g，總收率為64.97％，純度為99.0％。

主要參考資料

[1] CII201510594938.5一種依替巴肽(依菲巴特)的制備方法

[2] 血小板糖蛋白IIb/la受體拮抗藥依替巴膚

[3] 依替巴肽(依菲巴特)注射液說明書