188627-80-7 / 依替巴肽的作用機(jī)制是什么

【概述】

依替巴肽（Eptifibatide），化學(xué)名為N6-氨基亞氨基甲基-N2-（3-巰基-1-氧丙基）-L-賴氨酰甘氨酰-L-α-天冬氨酰基-L-色氨酰-L-脯氨酰基-L-半胱氨酰胺，環(huán)-（1→6）-二硫化物，一合成環(huán)肽，是繼阿昔單抗(Abciximab)及替羅非班(Tirofiban)之后又一個(gè)第三代新型抗血小板藥物，是由美國(guó)CORTherapeutics（COR治療）公司和美國(guó)Schering-Plough（先靈葆雅）公司共同研制開(kāi)發(fā)的抗血小板聚集劑。其主要用于急性冠動(dòng)脈綜合癥（ACS），防止心肌供養(yǎng)動(dòng)脈閉塞，心臟病發(fā)作，冠脈介入治療引起的猝死等。其活性基團(tuán)主要為賴氨酸-甘氨酸-天冬氨酸，與血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體具有較高親和力，是一種新型的血小板糖蛋白GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑。

圖1為依替巴肽

【作用機(jī)制】

血管內(nèi)皮的完整和血管內(nèi)皮功能的正常是保持血管壁平滑和血流通暢的重要條件。當(dāng)血管壁上動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂時(shí),會(huì)使內(nèi)皮下膠原組織暴露,血小板通過(guò)其細(xì)胞膜糖蛋白上的Ⅰb和Ⅱa/留受體和膠原組織相結(jié)合,引起血小板黏附。血小板黏附后,在一些刺激因素作用下可進(jìn)一步使血小板激活。血小板激活后,導(dǎo)致血小板變形和釋放。血小板變形使血小板糖蛋白上原來(lái)隱藏的受體暴露,可與凝血因子Ⅰ結(jié)合,從而導(dǎo)致血小板聚集。因此,從作用機(jī)制上阿司匹林、噻氯匹定、氯毗格雷、水蛭素等只能抑制某一種因子所誘導(dǎo)的血小板激活,抗血小板聚集作用較弱。而血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑抑制了血小板聚集的最后共同途徑,抗血小板聚集作用強(qiáng)。

GP Ⅱb/Ⅲa受體是整合素家族中的一員,它有兩個(gè)結(jié)合點(diǎn),一個(gè)RGD識(shí)另序列,另一個(gè)識(shí)別KGD序列。依替巴膚與GP Ⅱb/Ⅲa受體的親和力比凝血因子Ⅰ強(qiáng),依替巴膚分子中修飾了的KGD序列可與血小板糖蛋白上Ⅱb/Ⅲa受體特異性結(jié)合,“封閉”了Ⅱb/Ⅲa受體,使凝血因子Ⅰ不能與血小板糖蛋白上Ⅱb/Ⅲa受體相結(jié)合。由于1個(gè)凝血因子Ⅰ可與2個(gè)GP Ⅱb/Ⅲa受體相結(jié)合(1個(gè)血小板上有多個(gè)Ⅱb/Ⅲa受體,可與多個(gè)凝血因子Ⅰ相結(jié)合),凝血因子Ⅰ與GP Ⅱb/Ⅲa受體相結(jié)合的結(jié)果是引起血小板的“橋聯(lián)”,引起血小板聚集。而1個(gè)依替巴膚分子只能與1個(gè)Ⅱb/Ⅲa受體相結(jié)合,依替巴膚與GP Ⅱb/Ⅲa受體相結(jié)合的結(jié)果是“封閉”了Ⅱb/Ⅲa受體發(fā)揮抗血小板聚集作用。

【藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)】

由于依替巴肽結(jié)構(gòu)式中的KGD序列，使其對(duì)GPIIb/IIIa具有高度的親和性，所以在血液中有低濃度依替巴肽存在時(shí)就可以迅速的抑制血小板聚集。依替巴肽抗血小板作用是可逆的。臨床上停止用藥后，依替巴肽可以迅速與GPIIb/IIIa解離，并可以快速?gòu)难星宄@樣血小板就可以迅速的恢復(fù)正常止血功能。由于分子量較小，依替巴肽沒(méi)有免疫原性及抗體反應(yīng)，所以對(duì)于需要重復(fù)給予GPIIb/IIIa抑制劑或病史不明的病人來(lái)說(shuō)，給予依替巴肽治療是最佳選擇。由于依替巴肽的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可以使其避免被蛋白酶破壞，從而增加其生物利用度。血小板GPIIb/IIIa抑制劑是抑制血小板聚集的最終共同途徑，所以被認(rèn)為是最有效、合理的抗凝血藥物。這些特性使依替巴肽在臨床應(yīng)用上較阿昔單抗等其他抗血小板藥物更有優(yōu)勢(shì)。臨床上也越來(lái)越多的應(yīng)用依替巴肽來(lái)治療急性冠脈綜合癥(ACS)及輔助冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)。

在臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，受試者血漿中依替巴肽的濃度與靜脈滴注給藥的劑量及速率(0.2-1.5μg/kg/min)是成正比的，半衰期為50-60min。I期臨床研究表明，63名健康受試者在接受恒速(1.0-1.5μg/kg/min)滴注依替巴肽后，血小板聚集可被完全抑制，并且可在停止滴注后2-4小時(shí)內(nèi)逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)。臨床上沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)出血事件。依替巴肽半衰期短，能夠在體內(nèi)經(jīng)腎或腎外途徑進(jìn)行快速清除，清除速率與患者體重成正比，與年齡成反比。

【制備方法】

1.固相/固液相結(jié)合合成依替巴肽

（1）以RinkAmideAM樹(shù)脂或Sieber樹(shù)脂為固相載體，經(jīng)20%哌啶／DMF溶液（DBLK）脫Fmoc保護(hù)制得NH2-RinkAmideAM樹(shù)脂或NH2-Sieber樹(shù)脂（2），2采用Fmoc固相合成法，以1-羥基苯并三唑（HOBt）、N，N-二異丙基碳二亞胺（DIC）或O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽（HBTU）、HOBt和二異丙基乙胺（DIEA）為偶合劑先脫保護(hù)后依次偶聯(lián)芴甲氧羰基-半胱氨酸（乙酰胺基甲基／2-氯三苯基）-OH［Fmoc-Cys（Acm／Trt）-OH］、芴甲氧羰基-脯氨酸-OH（Fmoc-Pro-OH）以及芴甲氧羰基-色氨酸（叔丁基羰基）-OH［Fmoc-Trp（Boc）-OH］制到3，3經(jīng)2%三氟乙酸（TFA）／DCM溶液切割樹(shù)脂制得三肽化合物9，收率為96.0%；以2-三苯甲基氯樹(shù)脂為固相載體，在固相反應(yīng)柱中經(jīng)DIEA活化偶聯(lián)芴甲氧羰基-天冬氨酸（氧叔丁基）-OH［Fmoc-Asp（OtBu）-OH］再經(jīng)DBLK脫Fmoc保護(hù)制得10，10采用Fmoc合成法，以HOBt、DIC為偶合劑依次縮合芴甲氧羰基-谷氨酸-OH（Fmoc-Gly-OH）、芴甲氧羰基-高精氨酸（2，2，4，6，7-五甲基苯并呋喃-5-磺酰基）-OH［Fmoc-Har（Pbf）-OH］和巰基丙酸（乙酰胺甲基）-OH［Mpr（Acm）-OH］制得11，11經(jīng)2%TFA／DCM切割制得四肽化合物12，收率為95.5%。9和12經(jīng)3H-1，2，3-三唑并［4，5-b］吡啶-3-氧基）三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽（PyAOP）、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑（HOAt）、DIEA采用液相片段縮合制得全保護(hù)肽13，13經(jīng)I2氧化形成分子內(nèi)的二硫全保護(hù)環(huán)肽14，14經(jīng)裂解試劑裂解［v（TFA）∶v（苯甲硫醚）∶v（二巰基乙醇（EDT））∶v（苯酚）∶v（H2O）∶v（三異丙基硅烷（TIS））=81.5∶5∶5∶2.5∶5］制得依替巴肽粗肽，此步收率為99.2%。粗肽經(jīng)色譜柱制備制得依替巴肽精肽1。此方法采用固液相結(jié)合的方法有效提高了收率，但操作步驟繁瑣，原料成本較高。

（2）以HBTU、HOBt、DIEA或HOBt、DIC為縮合劑將3接入Fmoc-Asp（OtBu）-OH，再經(jīng)DBLK脫Fmoc保護(hù)得4，4以HOAt、DIC為縮合劑偶聯(lián)氨基酸三肽片段Mpr（Trt）-Har（Pbf）-Gly-OH制得15，樹(shù)脂增重率為99.1%。25脫Fmoc保護(hù)與經(jīng)HOBt、DIC活化的Fmoc-Gly-OH縮合得26，26通過(guò)30%六氟異丙醇／DCM裂解樹(shù)脂得Fmoc-Gly-Asp（OtBu）-OH（27），收率為95.2%。29以相同的方法偶聯(lián)Mpr（Trt）-OH再經(jīng)裂解得Mpr（Trt）-Har-OH（31），收率為93.1%。27和3制得五肽樹(shù)脂28，28和31縮合制得全保護(hù)七肽樹(shù)脂15［10］，15經(jīng)v（TFA）∶v（EDT）∶v（TIS）∶v（H2O）=95∶1.5∶2∶1.5裂解制得還原性依替巴肽16，收率90.3%。16經(jīng)碘氧化得粗肽，粗肽經(jīng)高效液相色譜法純化、轉(zhuǎn)鹽得到精肽1，總收率為65.2%，純度為99.3%。采用多片段縮合，有效地縮短了時(shí)間。

（3）芴甲氧羰基-賴氨酸（叔丁基羰基）-OH［Fmoc-Lys（Boc）-OH］經(jīng)HBTU／0.4MNMM活化與5偶聯(lián)，再經(jīng)DBLK脫Fmoc保護(hù)制得17，17以相同的方法與Mpr（Acm）-OH縮合得18，18經(jīng)解離液v（TFA）∶v（TIS）∶v（H2O）=95∶2.5∶2.5脫保護(hù)及切割樹(shù)脂得19，至此收率58.73%，純度為90%。19與3，5-二甲基吡唑-1-甲脒硝酸鹽反應(yīng)得線性依替巴肽20，收率為85%。20經(jīng)三氟甲烷磺酸銀鹽反應(yīng)制得銀肽21，21經(jīng)碘氧化得粗肽，純度為85%。粗肽經(jīng)色譜柱制備得精肽1。此方法創(chuàng)新性的形成銀肽，有效的提高了氧化為粗肽的收率，但操作步驟相對(duì)復(fù)雜。

（4）4-甲氧基三苯基氯甲烷（Mmt-Cl）與Mpr-OH反應(yīng)制得Mpr（Mmt）-OH（22），22和N-羥基琥珀酰亞胺（HOSu），DCC反應(yīng)制得碳端保護(hù)的23，收率為91.1%，23和高精氨酸鹽酸鹽縮合制得二肽鹽酸鹽24，收率為74.1%；24和5以HOBt、DIC為縮合劑偶聯(lián)制得7，收率為97.7%。5以HBTU、HOBt、DIEA或HOBt、DIC為縮合劑依次偶聯(lián)Fmoc-Har（Pbf）-OH、Mpr（Trt／Acm）-OH制得7，7經(jīng)過(guò)I2或雙氧水氧化制得氧化型側(cè)鏈全保護(hù)依替巴肽8，再經(jīng)v（TFA）∶v（H2O）∶v（TIS）=95∶2.5∶2.5裂解制得粗肽，粗肽再轉(zhuǎn)鹽凍干得精肽，收率為62.3%。6再經(jīng)脫保護(hù)連接Mpr（Trt／Acm）-OH得7，7經(jīng)裂解試劑v（TFA）∶v（EDT）∶v（TIS）=95∶3∶2或v（TEA）∶v（TA）∶v（TIS）∶v（苯酚）∶v（EDT）∶v（H2O）=80∶5∶4∶2∶5∶4裂解制得線性依替巴肽16，后者收率為85.23%。16在pH=8環(huán)境下與2，2'-二硫二吡啶反應(yīng)制得粗肽，16如果先經(jīng)二硫蘇糖醇（DTT）還原二聚體后再氧化得到粗肽，收率70%以上。DTT還原法有效地減少了環(huán)合過(guò)程中副產(chǎn)物，提高了粗肽的純度。

2.液相合成依替巴肽

（1）以Fmoc-Cys（Acm／Trt）-NH2為原料通過(guò)HBTU、HOBt、DIEA或HOBt、DIC縮合再經(jīng)DBLK脫Fmoc保護(hù)依次偶合Fmoc-Pro-OH，F(xiàn)moc-Trp（Boc）-OH，F(xiàn)moc-Asp（OtBu）-OH，F(xiàn)moc-Gly-OH制得五肽化合物26，同樣Mpr（Trt）-OH和Fmoc-Lys-OMe（27）縮合再脫Fmoc保護(hù)得28，28與Boc-NH-C（S）-NH-Boc在有機(jī)堿，金屬催化劑作用下制得29，29經(jīng)NaOH溶液水解得二肽化合物30。30和26經(jīng)縮合得全保護(hù)線性七肽31，31經(jīng)v（TFA）∶v（TIS）∶v（茴香硫醚）∶v（茴香醚）∶v（H2O）=95∶2.5∶2.5∶2.5∶2.5脫保護(hù)制得線性依替巴肽32，32在I2氧化得依替巴肽粗肽。粗肽經(jīng)陰離子交換樹(shù)脂純化制得精肽1。此方法用價(jià)格較低的Lys代替價(jià)格較高的Har，大大減少了原料成本。 以谷氨酸為起始原料與二氯亞砜在甲醇中反應(yīng)制得谷氨酸甲酯鹽酸鹽33，33在TEA、1-羥基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯（HOCt）、DCC下與N-芐氧羰基-高精氨酸-OH（CBz-Har-OH）縮合得34，34經(jīng)鈀碳?xì)浠肗H2-Har-Gly-OMe（35），35用同樣的方法偶聯(lián)Mpr（Acm）-OH制得36，36經(jīng)氫氧化鋇溶液水解，酸中和得三肽化合物Mpr（Acm）-Har-Gly-OH（37）；同理以脯氨酸為原料制得脯氨酸鹽酸鹽38，與CBz-Trp-OH縮合得39，39經(jīng)氫化反應(yīng)得NH2-Trp-OMe（40），40再依次連接CBz-Asp（OtBu）-OH，經(jīng)氫化得三肽化合物NH2-Asp（OtBu）-Trp-Pro-OCH3（42）；37和42在HOCt、DIC縮合下得43，43通過(guò)氫氧化鋇溶液水解，酸中和得六肽化合物Mpr（Acm）-Har-Gly-Asp（OtBu）-Trp-Pro-OH（44），44經(jīng)DIEA、HOCt、DIC反應(yīng)連接NH2-Cys（Acm）-CONH2制得45，45經(jīng)v（TFA）∶v（H2O）=95∶5脫保護(hù)得半保護(hù)線性七肽Mpr（Acm）-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys（Acm）-CONH2（46），46經(jīng)碘氧化得粗肽，粗肽采用反相液相色譜純化得依替巴肽精肽1。此方法合成步驟繁瑣，但能夠?qū)崿F(xiàn)較好的中控。

（2）33經(jīng)DIEA活化以HOCt和DIC作為縮合劑偶聯(lián)N-芐氧羰基-賴氨酸（叔丁基羰基）-OH［Cbz-Lys（Boc）-OH］制得47，47經(jīng)鈀碳還原再經(jīng)DIEA活化縮合Mpr（Trt）-OH得三肽甲酯化合物49，49經(jīng)氫氧化鈉溶液水解得三肽化合物50；以NH2-Cys（Trt）-CONH2為原料采用Fmoc保護(hù)法依次偶聯(lián)Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Asp（OtBu）-OH，其中以10%二乙胺／DCM溶液脫Fmoc保護(hù)得四肽化合物52；50和52縮合得七肽化合物53，53經(jīng)I2氧化得環(huán)狀七肽54，54經(jīng)乙酸乙酯飽和鹽酸溶液制得鹽酸環(huán)狀七肽55，55依次經(jīng)三氧化硫脲一水合物、10%氫氧化鈉溶液、0.2%α-萘酚、次氯酸鈉溶液胍基化制得依替巴肽1。采用二乙胺作為脫保護(hù)劑較吡啶工業(yè)上更為環(huán)保。

（3）以NH2-Cys（Trt）-OH為原料在碳酸鈉作用下與芴甲氧羰基琥珀酰亞胺（Fmoc-OSu）反應(yīng)得56［Fmoc-Cys（Trt）-OH］，收率為94%，56和1，1-羰基二咪唑，氨水反應(yīng)，再經(jīng)鹽酸處理制得57［Fmoc--Cys（Trt）-CONH2］，收率為90%，57經(jīng)TEA脫Fmoc保護(hù)再與L-酒石酸鹽成鹽制得58［NH2-Cys（Trt）-CONH2L-tartratesalt］；以Fmoc-Har（Pbf）-OH為原料與烯丙基溴和碳酸鈣成醚制得芴甲氧羰基-高精氨酸（2，2，4，6，7-五甲基苯并呋喃-5-磺酰基）-O烯丙基［Fmoc-Har（Pbf）-OAll］（59），收率為90%，59經(jīng)TEA脫Fmoc保護(hù)制得NH2-Har（Pbf）-OAll（60），收率為82%，60以HOBt、EDC?HCl、DIEA縮合劑偶聯(lián)Mpr（Trt）-OH得碳端保護(hù)的二肽化合物Mpr（Trt）-Har（Pbf）-OAll（61），61通過(guò)三苯基膦鈀［Pd（PPh3）4］和嗎啉脫碳端保護(hù)制得二肽化合物62［Mpr（Trt）-Har（Pbf）-OH］，收率為89%，以同樣的縮合方法連接NH2-Gly-OAll?HCl得碳端保護(hù)的三肽化合物63，63再經(jīng)Pd（PPh3）4和嗎啉脫保護(hù)得三肽化合物37，收率為90%；以NH2-Pro（Boc）-OAll為原料偶聯(lián)NH2-Trp（Boc）-OH和Fmoc-Asp（OtBu）-OH制得氮端、碳端保護(hù)三肽化合物Fmoc-Asp（OtBu）-Trp-Pro-OAll（65），收率為97%，65經(jīng)烯丙基溴、Pd（PPh3）4、異辛酸鈉脫碳端保護(hù)得Fmoc-Asp（OtBu）-Trp-Pro-OH（66），收率為86%，66與58縮合制得氮端保護(hù)的四肽化合物67，收率為96%，67和37縮合得全保護(hù)線性七肽化合物得68，收率為92%，68經(jīng)DTT還原再經(jīng)碘氧化得依替巴肽粗肽，粗肽經(jīng)HPLC純化得依替巴肽精肽1。

（4）以NH2-Trp-Pro-OH為原料偶聯(lián)N-芐酯基-天冬氨酸（氧叔丁基）-OSu［Z-Asp（OtBu）-OSu］制得三肽化合物69，69經(jīng)5%Pd／C氫化得氮端去保護(hù)三肽化合物NH2-Asp（OtBu）-Trp-Pro-OH（70），基于氮?dú)獗Ｗo(hù)下收率為95.4%。以Fmoc-Har-Gly-OH為原料和甲磺酸、五氟苯酚、N-乙基嗎啉、DCC反應(yīng)得碳端保護(hù)的芴甲氧羰基-高精氨酸-谷氨酸-O五氟苯酚（Fmoc-Har-Gly-OPfp）72，72經(jīng)N-乙基嗎啉（NEM）和70偶聯(lián)制得五肽化合物73，收率為96.0%。73和半胱氨酸（3-硝基-2-吡啶甲酰氯）-CONH2［NH2-Cys（Npys）-CONH2］經(jīng)2-（1H-苯并三偶氮L-1-基）-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU），再通過(guò)DIEA調(diào)PH至6.5~7.0縮合得六肽化合物74，收率為87.7%，74與Mpr-OH形成二硫鍵得化合物75，收率為84.7%，75再經(jīng)二乙胺脫除高精氨酸氮端保護(hù)基Fmoc制得76，76經(jīng)O-［（乙氧基羰基）氰基甲胺］-N，N，N'，N'-四甲基硫尿四氟硼酸鹽和NEM自身縮合得77，77經(jīng)TFA脫保護(hù)制得依替巴肽粗肽，粗肽經(jīng)高效液相純化制得精肽1。

【應(yīng)用】　

主要用于急性冠動(dòng)脈綜合癥（ACS），防止心肌供養(yǎng)動(dòng)脈閉塞，心臟病發(fā)作，冠脈介入治療引起的猝死等 【禁忌證】 以下患者禁用。

1．對(duì)依替巴肽過(guò)敏者。

2．近30日內(nèi)有異常出血或有出血傾向者。

3．有出血性腦卒中的病史或近30日內(nèi)發(fā)生腦卒中的患者。

4．腎透析患者。

5．難以控制的嚴(yán)重高血壓患者，收縮壓大于26.7kPa（200mmHg）或舒張壓大于14.7kPa（110mmHg）。

6．近6周內(nèi)做過(guò)大手術(shù)的患者。

7．血肌酸酐大于或等于4mg/dl者。

8．血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L者。

9．同時(shí)胃腸外使用其他糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥的患者。

【注意事項(xiàng)】

1．老人無(wú)需調(diào)整劑量，但體重小于50kg者，有加重出血的危險(xiǎn)性。

2．依替巴肽妊娠安全分級(jí)為B級(jí)。

3．宜盡量減少血管及其他部位創(chuàng)傷，避免在不易壓迫止血部位靜脈給藥。

4．股動(dòng)脈穿刺部位止血后及患者停用依替巴肽和肝素后，應(yīng)至少觀察4h。

5．只有活化部分凝血激酶時(shí)間（APTT）小于45s時(shí)，才可拔掉動(dòng)脈導(dǎo)管鞘。接受PCI的患者，應(yīng)在停用肝素并使其藥效消失后才可拔掉動(dòng)脈導(dǎo)管鞘。

6．如發(fā)生不能控制的出血，應(yīng)立即停用依替巴肽和肝素。

7．2～8℃保存。

【不良反應(yīng)】

1.可出現(xiàn)血壓降低。

2．血液：可見(jiàn)淤斑（7%）、血腫（6%）、血尿（0.6%）、血小板減少。有報(bào)道，可出現(xiàn)股動(dòng)脈穿刺部位的大出血（5%～11%）、胃腸道出血（8%）、泌尿生殖道出血（4%）、顱內(nèi)出血（2%）。

3．中樞神經(jīng)系統(tǒng)：可出現(xiàn)腦卒中，多為非出血性（腦梗死），尤其是心率過(guò)快、年齡偏大、曾患前壁心肌梗死、暫時(shí)性腦缺血或腦卒中、糖尿病病史者。

【藥物相互作用】

1．與阿加曲班、噻氯匹定、雙嘧達(dá)莫、低分子肝素、萃布地尼（Treprostinil）、尕古樹(shù)脂（Guggul）、維生素A、軟骨素、多昔單抗、非甾體類抗炎藥（如阿司匹林）、抗凝藥、溶栓藥合用，有增加出血的危險(xiǎn)性。

2．與當(dāng)歸、茴香、山金車、小槲樹(shù)、月見(jiàn)草、繡線菊、小白菊、越橘、紅醋栗、墨角藻、睡菜、波多、琉璃苣、貓爪草、芹菜、姜黃素、大蒜、黃芪、辣椒素、生姜、蒲公英、銀杏、丁香油、卡法（KAVA）、山楂、甘草、益母草、黃芩、丹參、大黃、紅花油合用，有增加出血的危險(xiǎn)性。

3．依替巴肽與呋塞米存在配伍禁忌，但可與阿替普酶、阿托品、多巴酚丁胺、利多卡因、哌替啶、美托洛爾、咪達(dá)唑侖、嗎啡、硝酸甘油、氯化鉀、葡萄糖、氯化鈉配伍。

【主要參考資料】

[1]趙躍,王菊仙,王玉成.依替巴肽合成路線圖解[J].精細(xì)化工中間體,2017,47(05):9-14+18.

[2]廖永祥. 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑依替巴肽的合成研究[D].山東大學(xué),2010.