18979-61-8 / 4-正丁基間苯二酚的制備方法

背景及概述^[1]

4-正丁基間苯二酚，又稱作Rucinol,是多種化妝品的有效成分，可以起到抑制黑色素生成的作用，具體而言，能夠抑制黑色素生成時所必需的兩種酶，即酪氨酸酶和5,6-二羥基吲哚-2-羧酸-氧化酶。目前合成4-正丁基間苯二酚的方法主要有以下兩種：方法一：采用鈀碳在甲醇溶劑中，對4-丁酰基間苯二酚催化氫化方法進行還原。催化氫化是典型的氣-液-固三相非均相反應，為了確保三相充分接觸，就需要高溫高壓(15atm)的條件，不僅能耗高，且體系中H2有易燃易爆的屬性，萬一泄露的話存在巨大的安全隱患，再加上使用了鈀碳，成本較高。方法二：采用鋅汞齊在120℃下鹽酸條件下對4-丁酰基間苯二酚進行還原。由于反應在被活化的鋅表面進行，因此每次做該步反應都需要新制鋅汞齊；反應溫度較高，導致鹽酸的濃度會損失較大，需要補加濃鹽酸維持酸度；產生大量的污染物鋅汞齊。以上提到的兩種方法，為目前報道過的常規方法，在工藝放大時存在明顯的缺陷。此外傳統的反應釜反應，加料時反應放熱且產生大量氣體，存在很大的安全隱患，加大了工藝放大的難度。

制備^[1]

4-正丁基間苯二酚制備如下：

稱取100g 4-正丁酰基間苯二酚溶于甲苯中，冰浴至0℃，然后分批慢慢加入32g（1.5eq）硼氫化鈉，加完后室溫反應12h；然后將其注入預熱模塊1，預熱至80℃；將67g雷尼鎳與異丙醇混合加入預熱模塊2，預熱至80℃。然后將前述兩個預熱好的物料加入反應模塊，停留時間控制在200s。收集流出的反應液，倒入冰水淬滅，過濾掉固體，蒸掉大部分甲苯，加入二氯甲烷330mL萃取，蒸干二氯甲烷，得到白色固體4-正丁基間苯二酚82g，產率89%，HPLC純度99.3%。

應用^[2-4]

4-正丁基間苯二酚抑制色素形成，方式為：4-正丁基間苯二酚抑制色素合成(色素生成)所需的酶—絡氨酸酶。4-正丁基間苯二酚首先抑制色素形成，然后阻止引起色痣強烈著色的黑色素的形成。4-正丁基間苯二酚在配劑方面的缺點在于其傾向于使其自身以及包含其的美容用或皮膚病學制劑變色。其應用舉例如下：

1）制備美白祛斑霜，包括第一組份、第二組份、第三組份、第四組份和第五組份：所述第一組份包括以下組分(按照質量百分比表示)：鯨蠟硬脂醇醚-6和鯨蠟硬脂醇1.5-2.5；鯨蠟硬脂醇醚-25 1.5-2.5；16-18醇1.8-2.8；棕櫚酸異辛酯2.5-3.5；角鯊烷1.5-2.5；本發明通過第一組份、第二組份、第三組份、第四組份和第五組份按科學合理的配比組合成美白祛斑霜，提高了皮膚吸收美白祛斑霜的強度，保證了美白祛斑霜能夠被充分吸收，并且由于4-正丁基間苯二酚是很強的抗氧化劑，同時是良好的絡氨酸酸還原劑，能將已經氧化變色的黑色素細胞還原成淺色甚至無色，因此在美白祛斑霜中添加4-正丁基間苯二酚，提高了美白祛斑霜的亮膚作用。

2）制備一種利用率高、光穩定性好的復方間苯二酚脂質體。采用的技術方案是：一種復方間苯二酚脂質體，由如下質量百分比計的原材料構成：苯乙基間苯二酚3％；4正丁基間苯二酚3％、4己基間苯二酚3％、煙酰胺1％、熊果苷α1％、傳明酸1％，脂質材料5～10％；乳化劑3～4％；增稠劑0.5～2％；光穩定劑1～1.5％；余量為水；所述脂質材料為新葵酸甘油酯，所述乳化劑為大豆卵磷脂，所述增稠劑為硅酸鋁鎂，所述光穩定劑為二苯甲酰甲烷。本發明具有極好的水溶性，有效成分含量高，無毒無害、生物相容性好。

3）制備具有實質的美白化妝品功能的皮膚外用劑，其抑制過量的黑色素形成并因而表現出皮膚增白效果，同時保持天然美白，包括諸如以下的化合物和/或其鹽以及4-正丁基間苯二酚和/或其鹽：5，7-二羥基-3，6-二甲氧基-2-(5-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-l-苯并吡喃-4-酮，5，7-二羥基-3，6，8-三甲氧基-2-(3，4，5-三羥基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，3，5-二乙氧基-6，7-二甲氧基-2-(5-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-l-苯并吡喃-4-酮，和5，6-二羥基-3，7-二甲氧基-2-(5-羥基-2，4-二甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。

主要參考資料

[1] CN201910829650.X 一種微通道反應合成4-正丁基間苯二酚的方法

[2] CN201910753438.X美白祛斑霜

[3] CN201910788257.0一種復方間苯二酚脂質體及其制備方法

[4] CN200480037282.7皮膚外用劑