189954-96-9 / 非羅考昔的制備和精制方法

背景及概述^[1]

非羅考昔是一種重要的非甾體抗炎獸用藥物，其作用主要是通過選擇性抑制環氧化酶-2(COX-2)介導的前列腺素的合成，以阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素，進而產生解熱、鎮痛和抗炎的功效。與其他非甾體抗炎獸用藥物相比，非羅考昔能夠高效地選擇性地抑制COX-2，并能夠迅速被機體吸收，對緩解骨關節炎疼痛有顯著療效。

制備^[1]

方法一為專利文獻US5981576，US6020343A，CN1203066C報道的非羅考昔合成路線。以化合物A為起始原料，與乙酰氧基乙酰氯反應生成化合物B；化合物B加入DBU，于80℃至少反應18h，得到化合物C；化合物C再在溶劑DMF中，NaH做堿的條件下與環丙基溴甲烷反應生成非羅考昔。反應式如下：

方法二為專利文獻CN104803956A報道的非羅考昔合成路線。同樣以化合物A為起始原料，與乙酰氧基乙酰氯在室溫下反應10h生成化合物B；化合物B加入DBU，于80℃至少反應18h，得到化合物C；化合物C在甲苯做溶劑，NaOH做堿，加入四丁基溴化銨做相轉移催化劑與環丙基溴甲烷在70℃反應18h，生成非羅考昔。反應式如下：

方法三為專利文獻CN105859664A報道的非羅考昔合成路線。以化合物a為起始原料，與環丙甲氧基乙酸在10～20℃下反應30～48h，生成化合物b；化合物b加入DBU和三氟乙酸異丙酯，于80～100℃反應10～13h，生成非羅考昔。反應式如下：

精制方法^[2]

將20g純度為98.2％非羅考昔粗品加入100g乙醇-純化水混合液(乙醇與純化水的質量比為1：1)中，加熱至60℃左右固體非羅考昔粗品完全溶解，加入2g活性炭，于60℃左右繼續攪拌30min；將上述混合液過濾，得到的母液在攪拌條件下自然降溫，稍微降溫后析出 固體，繼續將上述料液溫度冷卻至0～5℃保溫30min使結晶完全，抽濾，50℃真空干燥干燥得16.2g白色的非羅考昔固體粉末，HPLC純度99.5％，精制率81％。

主要參考資料

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201810716781.2 一種非羅考昔的合成方法

[2] [中國發明] CN201711110376.8 一種非羅考昔的精制方法