19171-19-8 / 泊馬度胺的合成方法

背景及概述^[1]

泊馬度胺（pomalidomide）是美國Celgene制藥公司開發的新型免疫調節劑，商品名為Pomalyst。2013年2月8日，美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準該藥用于治療復發性及難治性多發性骨髓瘤。能夠增強T細胞和自然殺傷細胞介導的免疫反應，同時抑制單核細胞產生促炎性細胞因子（如TNF-α、IL-6）。此外，泊馬度胺能夠抑制腫瘤細胞增生并誘導細胞凋亡，對來那度胺耐藥的多發性骨髓瘤細胞株亦有較強的增生抑制作用。

合成方法^[1-2]

報道一、

將3-溴鄰苯二甲酸60g和60mL乙酸酐加入到500mL三口瓶中，于80℃攪拌3h,點板確定反應完全，冷卻至室溫，過濾，用2×30mL石油醚洗滌，烘干3-溴基鄰苯二甲酸酐，產率89%。

將3-溴基鄰苯二甲酸酐43.4g加入到1L單口瓶中，加入300mL乙酸攪拌，依次加入3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽36.7g、乙酸鈉19.8g回流3h，冷卻至室溫，過濾，用2×50mL水和30mL乙醇洗滌，過濾烘干得化合物4，產率94.1%。

將64.1g化合物4、500mL乙腈、18mL氨水、40g碳酸鉀和0.5g氧化亞銅于1L密閉體系中50℃反應6小時。反應完畢后過濾除去固體，蒸干得泊馬度胺粗品。粗品固體用100mL純水和50mL乙醇洗滌，過濾烘干。

取46.8g泊馬度胺粗品于4L反應釜中，加入800mLDMF，室溫攪拌溶解，滴加900mL純水，黃色固體逐漸析出，滴加完畢繼續攪拌2h。過濾，固體用2×100mL純水打漿過濾洗滌后，50mL乙醇攪洗，過濾烘干得45.4g產品，收率90%，純度99.86%，單雜小于0.1%。

¹H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ:11.8(1H,s),7.45-7.47(1H,t),6.99-7.03(2H,t)，6.52(2H,s),5.02-5.07(1H,m),2.84-2.89(1H,m),2.47-2.57(2H,m),2.00-2.04(1H,m)。

報道二、

(1)將100g3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)鄰苯二甲酰亞胺，10g鈀炭及1000mlN-甲基吡咯烷酮，加入到2000ml氫化反應釜中，抽真空，氮氣置換3次后通入氫氣，調節釜內壓力至0.3Mpa，控制溫度45℃，反應完全后，抽濾，濾液加入30g藥用炭，升溫至70℃，攪拌3小時，抽濾；

(2)向步驟(1)最后所得濾液中加入碳酸鈉的水溶液(2g碳酸鈉溶于10ml純化水中制成)，室溫攪拌0.5小時，然后緩慢滴加2000ml純化水，降溫至10℃析晶，抽濾，所得濾餅加入到500ml純化水，室溫攪拌0.5小時，抽濾，濾餅用純化水洗滌，固體60℃真空干燥得黃色粉末狀固體82g，收率91％。HPLC檢測純度為99.88％。

參考文獻

[1][中國發明]CN201810268705.X一種泊馬度胺的合成方法

[2][中國發明,中國發明授權]CN201610957428.4一種高純度泊馬度胺的制備方法