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來那度胺是美國Gelgene公司研發(fā)的用于治療致死性血液疾病以及癌癥的新型免疫調節(jié)口服制劑。來那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，臨床數據顯示其藥效是沙利度胺的100倍， 并且沒有發(fā)現其藥效具有致崎變的毒性，故來那度胺是目前治療多發(fā)性骨髓瘤療效最為顯 著的藥物，超過50％的病人服用該藥物后可以明顯延長其存活時間。目前全球大約有30萬 人患有骨髓增生異常綜合癥，而來拿度胺是目前可以有效治療這類惡性血液疾病最為有效 的藥物，藥效強、毒性低是其受市場歡迎最為主要的原因。
稱取來那度胺前體硝基物200g加入5.0L的甲醇,攪拌均勻后加入10g的Pd負載量 為10％Pd/C活性炭催化劑，充分攪拌混合形成物料I；調節(jié)漿料泵的流速使物料I的流速為 28.0g/min，調節(jié)H2氣體流量計流速為300ml/min，反應溫度為120℃，來那度胺前體硝基物 與H2的摩爾比為1:3.5，反應的停留時間為35s，反應壓力為1.2MPa；收集從微通道反應器出 口流出的反應液，25℃下減壓蒸餾回收溶劑，隨后加入2L的DMF，室溫下攪拌30分鐘，隨后過 濾回收負載量為10％Pd/C活性炭催化劑，量取6L的水滴入濾液中，大約30分鐘滴加完畢，析 出大量固體，0℃下保溫攪拌1小時，過濾，水洗濾餅，50℃真空干燥12小時，得來那度胺 169.41g，收率94.50％，液相純度99.5％。
步驟1：來那度胺中間體II的制備方法(參考專利文獻WO2011050962的方法)
將N,N二甲基甲酰胺7.0L加入到20L反應釜中，攪拌下加入2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.5kg，5.47mol)和3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽(1.0kg，6.07mol)。再加入碳酸氫鈉(1.5kg，14.1mol)。加熱至50℃～60℃攪拌2～3小時，降溫至30～40℃。在另一個30L反應釜中加入純化水18L，將反應液分批加入，冷卻至15℃～20℃并攪拌、靜置、過濾。在一個30L反應釜中加入純化水22L，攪拌加入濾餅，在15℃～25℃下攪拌0.5小時，過濾，再用純化水7.5L洗滌濾餅并抽干。在一個20L反應釜中加入乙酸乙酯15L，攪拌加入濾餅，在15℃～25℃下攪拌0.5小時，過濾，用2.5L乙酸乙酯洗滌濾餅并抽干，真空干燥(45℃～55℃，-0.01MPa～-0.1MPa)8～12小時，得1.39kg類白色固體來那度胺中間體II，收率為87.8％，HPLC純度99.84％。
步驟2：來那度胺I的制備方法
將純化水5.46L、乙酸(1.64kg，27.3mol)、異丙醇7.8L加入到30L反應釜中，攪拌，取來那度胺中間體II 0.78kg(2.70mol，HPLC純度99.84％)和鋅粉(0.79kg，12.1mol，其中金屬鎘的質量百分含量為約0.1％)加入到上述反應釜中，用氮氣置換兩次。加熱至75℃～85℃攪拌1～2小時，趁熱過濾，濾液冷卻至15℃～20℃攪拌1～2小時。過濾抽干，用異丙醇0.6L和純化水0.4L的混合液洗滌，用純化水0.8L洗滌得濕品。將純化水5.46L加入到30L反應釜中，攪拌加入濕品，再加入乙酸1.23kg和異丙醇3.9L，用氮氣置換兩次，加入活性炭0.08kg，加熱至75℃～85℃攪拌2～3小時，趁熱過濾，濾液冷卻至15℃～20℃攪拌0.5～1小時。過濾抽干，用異丙醇1L和純化水0.66L的混合液洗滌，再用純化水0.8L洗滌，真空干燥(55℃～65℃，-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小時，得類白色固體為來那度胺I 0.63kg，收率為90.1％(以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯計總產率79.1％)。HPLC純度99.96％、最大單雜0.03％，總重金屬殘留小于10ppm、金屬鋅殘留5ppm、金屬鎘殘留<1ppm。
[1] [中國發(fā)明] CN201710450797.9 一種來那度胺的合成方法
[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權] CN201910110248.6 一種來那度胺的制備方法