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來那度胺是沙利度胺的一個重要衍生物，是新基 （Celgene）公司研發(fā)的第2代口服的免疫調(diào)節(jié)藥物。來那度胺鄰苯二酰環(huán)上C4位的氨基使得其化學性質(zhì)比沙利度胺更加穩(wěn)定，具有更強的抑制血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用；而且相比沙利度胺，其臨床應用更安全，不良反應更小，幾乎無神經(jīng)毒性和致畸性，對多種血液病和實體惡性腫瘤都有作用。
美國食品和藥物管理局（FDA）于2005年12月批準其用于骨髓異常增生綜合征（MDS）的治療，2006年6月批準其應用于多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療，2013年3月批準其用于套細胞淋巴瘤（MCL）的治療。
中國食品藥品監(jiān)督管理總局于2013年1月批準其用于經(jīng)過至少一次治療后MM患者的治療，未來中國的醫(yī)生必會有更多的機會使用來那度胺，故就其目前應用現(xiàn)狀綜述如下。
來那度胺30%與血槳白蛋白結(jié)合，2/3原型經(jīng)腎臟排出，清除半衰期為3h。其作用機制有以下幾個方面：（1）通過抑制細胞間黏附分子，降低MM細胞與基質(zhì) 細胞之間的的黏附；（2）通過抑制血管內(nèi)皮細胞以及成纖維細胞生長因子抑制血管生成；（3）阻斷白細胞介素（IL）-6，IL-1β，腫瘤壞死因子 α（TNFα），這些細胞因子在MM細胞的增殖、生長以及耐藥、血管新生中扮有重要角色；（4）通過增加IL-2以及γ干擾素（IFNγ），刺激自然殺傷 （NK）細胞的細胞毒免疫效應；（5）抑制破骨細胞活化；（6）對骨髓瘤細胞的直接抗增殖作用，保護正常B細胞免于凋亡，使得正常骨髓得以恢復。
來 那度胺在抑制TNFα調(diào)解細胞因子、刺激T細胞增殖、增加IL-2以及IFNγ產(chǎn)生等方面的效應比沙利度胺強200~50000倍，但其抑制血管生成的作 用弱于沙利度胺。Cereblon是細胞內(nèi)的一種蛋白，沙利度胺與Cereblon結(jié)合后致畸，近年來發(fā)現(xiàn)來那度胺以及沙利度胺的療效亦主要依賴于骨髓瘤 細胞內(nèi)Cereblon表達量的高低。
在難治/復發(fā)型MM中來那度胺單藥的療效，部分緩解（PR）達20%~29%，未有明顯的神經(jīng)毒性。
2 項比較來那度胺聯(lián)合地塞米松與單用地塞米松的m期試驗（美國的MM-009和歐洲的MM410）結(jié)果相似。MM-009中在聯(lián)合用藥組的PR以上療效為 61%，完全緩解（CR）率為15%；在單用地塞米松組的PR以上為20%，CR率為2%；中位疾病進展時間（TTP）在聯(lián)合用藥組明顯長于單用地塞米松 組，在聯(lián)合用藥組為11.1個月，在地塞米松組為4.7個月；總體生存（0S）率在聯(lián)合用藥組為30個月，在地塞米松組為20個月；且有42%的地塞米松 組患者最終交叉進人聯(lián)合用藥組。
經(jīng) 過亞組分析后發(fā)現(xiàn)在既往接受過沙利度胺治療的患者其療效稍差，在沒有接受過沙利度胺的患者接受來那度胺聯(lián)合地塞米松的總有效率為65%，而在接受過沙利度 胺治療的患者有效率為54%，中位TTP也短，在沒有接受過沙利度胺的患者接受來那度胺聯(lián)合地塞米松的TTP為14.2個月，而在接受過沙利度胺治療的患 者TTP為8.5個月。
早 期應用TTP為18個月，而在晚期應用TTP為10個月。聯(lián)合地塞米松治療可以克服13q-以及t（4；14）帶來的不良預后，無論是年輕患者還是75歲 以上的老年患者，他們之間的總有效率、無進展生存（PFS）率和0S率的差異均無統(tǒng)計學意義，提示該方案在老年患者中的可行性。
在中國難治/復發(fā)型MM患者中MM以21試驗結(jié)果顯示，療效與毒副作用與歐美報告結(jié)果相近，藥代動力學的研究也顯示與歐美患者無明顯差。
與其他藥物的聯(lián)合應用顯示了來那度胺的更佳療效，例如與阿霉素、地塞米松組成的RAD方案，與脂質(zhì)體阿霉素、長春新堿、地塞米松組成的R-DVD方案，與硼替佐米、地塞米松組成的RVD方案以及與環(huán)磷酰胺、地塞米松組成的RCD方案。
CS1 是骨髓瘤細胞表面的糖蛋白，抗CS1的單抗單獨使用僅有26%患者達到疾病穩(wěn)定，而與來那度胺聯(lián)合使用后，其療效明顯提高，PR以上的療效可達94%，這 與來那度胺在免疫調(diào)節(jié)方面的巨大作用不無關(guān)系，在增加NK細胞以及細胞毒性T細胞（CTL）活性的同時，增加了單抗類藥物的抗體依賴介導的細胞毒 （ADCC）作用。
常用的聯(lián)合方案有來那度胺聯(lián)合小劑量地塞米松（Rd）、來那度胺聯(lián)合馬法蘭和潑尼松以及RVD等，尤以RVD療效為強（表1）。
Mazumder 等的研究入組了來自2個中心經(jīng)來那度胺的28例患者，在粒細胞集落刺激因子（G-CSF）10mg/kg或聯(lián)合粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM- CSF）動員后，40%（8例）患者未能采集到足夠數(shù)量的CD34+細胞（2X10^6/kg），其中2例隨后使用C X R4措抗劑AMD3100聯(lián)合G-CSF再次采集亦失敗。
與Kumar等的不同，在接受少于6個療程來那度胺也有采集失敗者。這些患者隨后使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合G-CSF采集成功，故推薦應用過來那度胺的患者移植前使用環(huán)磷酰胺作為動員方案。
在此之前，Kumar等也發(fā)現(xiàn)與VAD相比，來那度胺會影響CD34+細胞的采集，包括CD34+細胞的平均采集量和第1天采集量，但只要采集到足夠量的CD34+細胞，不影響其植入。因此，推薦準備進行移植的患者不要使用超過6個療程的來那度胺。
來 那度胺的不良反應明顯少于沙利度胺，尤其是周圍神經(jīng)病變以及致畸。少見便秘、嗜睡等沙利度胺常見的不良反應，但骨髓抑制多見，MM-009試驗中來那度胺 聯(lián)合地塞米松3~4級中性粒細胞減少的比例為41.2%，在MM-010試驗中為29.5%，中性粒細胞減少發(fā)生率約為血小板下降發(fā)生率的3倍，一般在治 療后的前3個療程出現(xiàn)，隨著療效的呈現(xiàn)，骨髓抑制可逐漸得以緩解，中性粒細胞減少或血小板減少可通過減量及使用刺激因子、血小板輸注來治療。
既往接受過自體造血干細胞移植的患者3~4級中性粒細胞和血小板減少的發(fā)生率更高。推薦在應用來那度胺的患者中常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)。
MM- 009以及MM-010試驗中深靜脈血栓的發(fā)生率在聯(lián)合用藥組為11.4%~14.7%，在單用地塞米松組為3.4%~4.5%，故建議在使用來那度胺聯(lián) 合地塞米松治療患者中常規(guī)抗凝治療，但在中國MM-021試驗結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組的血栓發(fā)生率較低，僅為0.5%，這與中國人的血栓發(fā)生率較低、試驗中所 有患者進行常規(guī)抗凝有關(guān)。
其他少見的副作用可見如低鈉血癥、低血壓、乏力和皮疹。由于來那度胺通過腎臟有排泄，同時臨床研究也顯示腎功能不全患者發(fā)生腎毒性不良反應的頻率更高，因而推薦根據(jù)肌酐清除率來調(diào)整來那度胺的劑量。
MDS 為一組異質(zhì)性疾病，其中5q-綜合征占10%-15%，其特點為女性多見，細胞遺傳學檢査單獨出現(xiàn)5q-，巨核細胞數(shù)目正常或增多，巨核細胞形態(tài)分葉減 少，骨髓中髓系原始細胞<5%，原始細胞中無棒狀小體（Auer’s小體），外周血以貧血為主，常伴血小板增多，5年白血病轉(zhuǎn)化率近年來的報道為 20%。
微 小RNA中的miR-145以及miR-146a位于5號染色體CDR（common deleted region）的遠端，5號染色體長臂的缺失可導致miR-145以及miR-146a的表達下降，激活mi-145以及mil-146a所抑制基因，這 些靶基因包括TIRAP以及TRAF6，在免疫活化中起非常重要的作用，除此之外，5號染色體長臂上的其他基因如RPS14等也在該病的發(fā)生中起到一定作用。
5q- 綜合征患者早期可以使用促紅細胞生成素，但有效時間常不超過1年，來那度胺在此類患者中顯示了獨特的療效，單藥5~10mg/d，有效率可達 76%-83%，45%的患者可達到完全細胞遺傳學緩解，起效時間4.0~11.5周，療效持續(xù)時間115周，而在正常核型MDS中的有效率為57%，在 有其他細胞遺傳學異常的MDS中的有效率為12%，且使用來那度胺患者具有良好的生活質(zhì)量。
使 用來那度胺后，可以檢測到CDR區(qū)的SPARC基因表達增加，SPARC可減少與基質(zhì)細胞的黏附、并具有抗血管新生以及抗凋亡的作用，來那度胺還可直接抑 制Cdc25C，使5q-細胞阻斷于G2/M期并凋亡，來那度胺對其他一些細胞周期調(diào)節(jié)蛋白如PP2Ac的間接作用可使P53表達增加。
但是，即使在獲得完全細胞遺傳學緩解的患者中依然會存在CD34+CD38CD90+5q-的干細胞，這將成為對來那度胺耐藥并復發(fā)的根源。
在其他高危MDS以及非5q-的低危MDS中的結(jié)果不盡如人意，增加劑量的研究目前正在進行，在高危患者中與阿扎胞苷合用的研究正在進行，18例高危MDS的研究顯示兩藥聯(lián)用可有44%的CR率和67%的總有效率。
與MM同，MDS使用來那度胺后深靜脈血栓的發(fā)生率低于MM，在10mg組深靜脈血栓的發(fā)生率為2.7%-5.8%、，5mg組為1.4%，安慰劑組為1.5%、。中性粒細胞缺乏以及血小板減少主要在前8周內(nèi)，在用藥后第1周內(nèi)尤其需要密切監(jiān)測血常規(guī)。
急 性髓性白血病（AML）轉(zhuǎn)化更多是由于疾病本身因素而非來那度胺，例如治療前骨髓中原始細胞數(shù)以及除5q-之外附加其他細胞遺傳學異常，此外，紅細胞輸注 依賴也是獨立于細胞遺傳學以及原始細胞數(shù)的白血病轉(zhuǎn)化因素，而來那度胺在MDS的幾個試驗如MDS-003、MDS-004入組條件即血依賴，可是來那度 胺MDS用血病轉(zhuǎn)化率較高的原因。
在 重新分析MDS-003和MDS-004的所有輸血依賴者果發(fā)，使用來那度胺組2年和5年的白血病轉(zhuǎn)化率分別為7%和23%，而對照組2年和5年的白血病 轉(zhuǎn)化率為12%和20%，除了AML之外的第二腫瘤發(fā)生率為2.6%，與同一年齡的普通人群2.1%相比差異無統(tǒng)計學意義。
由 于其免疫調(diào)節(jié)作用，尤其對NK細胞功能的增強，可以增強單抗類藥物的細胞毒依賴的殺傷作用以及補體依賴殺傷作用。在難治/復發(fā)DLBCL單藥或與利妥昔單 抗聯(lián)用（R2：R+R）顯示一定療效，在23例多次復發(fā)的老年患者中，聯(lián)合使用來那度胺20mg/d，21d，利妥昔單抗375mg/m2，28d為1個 周期，共行4個周期后部分患者進人來那度胺的維持治療，結(jié)果CR率35%，8%患者疾病穩(wěn)定。
在生發(fā)中心來源的DLBCL中療效優(yōu)于4生發(fā)中心來源DLBCL，總有效率分別為53%和9%。而在一線R2+CH0P（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松）方案中，總有效率為100%，74%患者獲得CR，其余26%獲得PR。
在 Ⅱ期難治/復發(fā)CLL患者中，來那度胺單藥10mg/d可獲得47%的總有效率和9%的CR率，有趣的是在11q-和17p-患者中療效相同，且與其他患 者的療效未見差異，提示可能在高危CLL中有效。另有研究表明來那度胺的使用會使CD20抗原內(nèi)化而造成抗原表達的下降，故在CLL中利妥昔單抗應該在來 那度胺之前使用，而且應序貫使用而非同時使用。
Bb等在難治/復發(fā)霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期研究顯示，24例可評估療效患者中，11例PR，8例疾病穩(wěn)定。部分患者在使用過程中出現(xiàn)腫瘤局部炎癥反應加重的現(xiàn)象，表現(xiàn)為腫瘤增大伴有疼痛，可能與細胞因子的釋放有關(guān)，非留體消炎藥或是麻醉劑可緩解癥狀。
15 例難治/復發(fā)套細胞淋用單藥來那度胺20%者可獲CR，33%獲得PR，療效持續(xù)時間為13.7個月，中位無疾病進展生存期5.6個月，獲得療效患者中包 括自體造血干細胞移植后復發(fā)患者以及使用硼替佐米后復發(fā)患者。使用R2的44例難治/復發(fā)套細胞淋巴瘤患者中36%獲得CR，20%獲得PR。
在其他低度惡性淋巴瘤以及T細胞淋巴瘤中也有各種臨床研究在進行，可以想見在與不同藥物組合過程中會出現(xiàn)許多新方案，亦將進一步提高淋巴瘤的緩解率以及生存率。
總之，由于來那度胺抑制血管新生和廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用以及在MM、MDS以及淋巴瘤中獲得的研究結(jié)果，未來該藥必將在血液惡性腫瘤乃至良性疾病中起到越來越廣泛的作用，也會為多種血液疾病的治療帶來革命性的改變。