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在過去的十年中，來那度胺（又稱雷利度胺）已被成功地用于治療炎癥性疾病和癌癥，其中FDA批準適應癥為：合并地塞米松治療多發性骨髓瘤（MM）；作為接受過自體造血干細胞移植的MM后的維持治療。然而很多患者朋友不知道的是它也可以用在肝細胞肝癌上。今天小編就為大家匯總一下來那度胺在肝癌（HCC）的各種使用。
來那度胺是一種免疫調節類藥物，該藥具備多種作用機制，在體外研究中，來那度胺有三種主要的作用:1）直接抗腫瘤作用2）抑制血管生成3）免疫調節。在體內，來那度胺通過抑制骨髓基質細胞的支持，抗血管生成和抗破骨作用，以及免疫調節活性，直接或間接誘導腫瘤細胞的凋亡。在分子水平上，來那度胺已被證明與泛素E3連接酶相互作用并靶向該酶降解Ikaros轉錄因子IKZF1和IKZF3。這一機制是出乎意料的，因為它表明，來那度胺的主要作用是重新定位酶的活性，而不是阻斷酶或信號通路的活性，從而代表一種新的藥物作用模式。這種機制的一個更具體的含義是，來那度胺的致畸和抗腫瘤性質是可以被分離。因此后期來那度胺逐漸從血液腫瘤應用逐漸擴展至實體腫瘤治療。下面我們一起來詳細了解一下該藥在晚期肝細胞癌中的應用。
在一期開放標簽，單臂，研究者自發的II期臨床研究中中，評估了來那度胺作為晚期HCC患者二線治療方案的安全性和有效性。該試驗受試者均經過一線全身治療進展或不耐受，BCLC分級為晚期HCC，ECOG PS評分為0-1，Child-Pugh肝功能評級為A。受試者口服來那度胺25mg每天，28天為一個周期，直到疾病進展或死亡。
試驗結果顯示，55名患者入組此次研究，患者無進展生存周期達到6個月的概率為9.1%，mPFS為1.8個月，mOS為8.9個月，沒有患者獲益完全緩解，7名患者部分緩解，22名患者疾病穩定，DCR 為53.0%。
單從試驗總體數據上來看，似乎來那度胺單藥治療一線進展HCC的效果比較一般，但此次臨床試驗對于來那度胺生物標志物的探索性研究結果讓人眼前一亮，40例基線AFP升高的患者中，17例(43%)有早期AFP的響應(圖1)。
與無應答患者相比，早期AFP應答患者收獲較高的疾病控制率(76% vs 22%)。且有較長的無進展生存期(mPFS 5.4 vs 0.9個月)，和更高的反應率。
單藥來那度胺的療效似乎有限，因此衍生出了很多聯合的治療方案。下面為大家介紹兩種。但是結果有喜有悲，看觀自行判定。
研究設計
研究為I期開放標簽劑量遞增3+3模型的臨床研究，主要目的為劑量探索和安全性研究。主要納入標準為Child Pugh肝功能評級為A，之前未接受過系統治療。索拉非尼的起始劑量為400mg bid，來那度胺起始劑量為15mg qd并按照5mg進行每一個隊列的劑量遞增。
試驗結果
5名患者入組，最后結果比較尷尬，所有患者均停止研究，4人因為疾病進展，1人因為自己主觀意愿。確診的最佳反應是PD。無進展生存期中位數為1.0個月(0.9-2.8個月)，總體中位數為5.9個月(3.68-23.4個月)。
樂法替尼（E7080）相信許多對肝癌領域有所關心的朋友們都略知一二，2017年ASCO年會上報道了該藥一線頭對頭比較索拉非尼治療晚期HCC的療效和安全性的數據，樂法替尼有效率ORR是索拉非尼2倍多（24.1%vs9.2%），mPFS明顯優于索拉非尼（7.4vs3.7個月），并且整體不良反應兩藥類似。那么來那度胺和索拉非尼的聯合究竟是怎樣？我們可以了解一下這一例個案（個案表現為極大的個體差異性，不能夠作為絕對的參照標準，僅為一個思路）。（案例來源網絡）
患者中年男性，由于肝區疼痛一個多月就診。后經影像學檢查顯示門靜脈癌栓，右肝有巨大腫瘤并有少量出血，病灶體積為12.4cm×13.3cm×19cm（見下圖）。
病人由于病情嚴重無條件手術放療，因此只能通過靶向藥來緩解病情，方案為E7080聯合來那度胺。初期患者全身疼痛癥狀加重，添加中醫治療。
2016年1月9日，病人開始把E7080加大了劑量，增加到15毫克。靶向聯合藥物治療3個月后，即2016.3，患者于中國武警總醫院復查，結果顯示肝部腫瘤縮小三分之一肝功正常，甲胎正常。
2016年8月再次去復查，腫瘤縮小一半（見下圖CT對照結果），各項化驗基本正常，化驗指標顯示有了超強免疫力。復查回來后繼續使用E7080和來那度胺、中藥來治療。
2016年12月末，病人再次去北京復查時，原發腫瘤病灶已沒有活性，為防止復發，病人一直使用E7080和來那度胺兩藥聯合，配合中藥調理來治療疾病。這名病人靶向治療到現在已經20多個月，肝部腫瘤病灶完全壞死，目前身體狀態良好。
來那度胺在肝癌的使用有成有敗，很難單用，小編建議可在主要的靶向治療的基礎上嘗試添加來那度胺，說不定可起到增效減瘤之效。