手機掃碼訪問本站
微信咨詢
氮雜環(huán)丁烷類化合物作為醫(yī)藥中間體被大量使用得到重視。近年來通過各種官能團修飾已經(jīng)成功的制備并試驗了大量新化合物其中許多化合物具有良好的藥物活性。如1-二苯甲基-3-氨基氮雜環(huán)丁烷和1-二苯甲基-3-羥基-3-氨甲基氮雜環(huán)丁烷近年來已應(yīng)用在一些抗菌性、抗抑郁類藥物合成中。1-叔丁氧羰基-3-胺基環(huán)丁胺也是其中重要的藥物中間體應(yīng)用于IRAK-4類抑制劑的合成。
3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯
將1.8g(7.52mmol)從制備例1-83-1得到的化合物溶于35ml甲醇中。向該溶液中加入1.81g(8.27mmol)二碳酸二叔丁酯、0.8g(7.9mmol)三乙胺、和吸附在活性炭上的鈀(Pd/C)(10％，0.18g)，并在氫氣條件下攪拌16小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，在真空中蒸餾以除去溶劑，并使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合溶液，通過柱色譜法純化，得到標題化合物1.06g(80％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)；δ4.58(1H，m)，4.15(2H，dd)，380(2H，dd)，2.08(1H，d)，1.44(3H，s)
3-疊氮基-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯
將1.06g(6.12mmol)從制備例1-83-2得到的化合物和2.0g(7.65mmol)三苯基膦溶于40ml四氫呋喃中。向該溶液中加入1.61g(7.96mmol)偶氮二甲酸二異丙酯和2.1g(7.96mmol)二苯基磷酰基疊氮化物，并攪拌16小時。在真空中蒸餾反應(yīng)混合物以除去溶劑，并使用己烷和乙酸乙酯的9∶1混合溶液，通過柱色譜法純化，得到標題化合物1.21g(99％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)；δ4.25～4.14(3H，m)，3.89(2H，m)，1.44(9H，s)
1-叔丁氧羰基-3-胺基環(huán)丁胺
將1.29g(6.51mmol)從制備例1-83-3得到的化合物溶于20ml甲醇中。向該溶液中加入吸附在活性炭上的鈀(Pd/C)(10％，0.13g)，并在氫氣條件下攪拌3小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，在真空中蒸餾以除去溶劑，并使用甲醇和二氯甲烷的10∶90混合溶液，通過柱色譜法純化，得到標題化合物0.82g(73％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)；δ4.14(2H，dd)，3.76(1H，m)，3.58(2H，dd)，1.44(9H，s)
羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯
將1-(二苯基甲基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷(300mg，1.26mmol，Oakwood，)溶解在乙酸乙酯(10mL)中。向其加入10％披鈀碳(100mg)和二碳酸二叔丁酯(329mg，1.51mmol，Aldrich)，將混合物在50psi下氫化過夜。過濾和去除溶劑提供期望產(chǎn)物。218mg，100％。MS(ES)MH+＝174。
3-甲磺酰基氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯
將醇(1.0g，5.77mmol，羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯)溶解在二氯甲烷(20mL)中。向其中加入三乙胺(1.60mL，11.54mmol)和甲磺酰氯(536uL，5.77mmol，Aldrich)，將混合物在0℃下攪拌3小時。去除溶劑，將殘渣在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層并用硫酸鈉干燥，濃縮以提供白色固體。1.51g，100％。將該化合物直接用于下一步驟。
3-疊氮基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯
向攪拌的3-甲磺酰基氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(930mg，3.70mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液加入疊氮化鈉(962mg，14.8mmol，Aldrich)，將混合物在90℃下攪拌過夜。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯(5×10mL)萃取，合并萃取液，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。去除溶劑以提供透明油。710mg，97％。將該化合物直接用于下一步驟。
1-叔丁氧羰基-3-胺基環(huán)丁胺
向攪拌的3-疊氮基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.15g，5.80mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加入10％披鈀碳(93mg)，將混合物在48psi下氫化1小時。將混合物濾過硅藻土墊，去除溶劑至無色油。940mg，94％。
1-叔丁氧羰基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷（500ml）、對甲苯磺酰氯（500ml）、氯化銨（500ｇ）、水合肼（500ml）均為分析純；鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽（500ｇ）、疊氮化鈉（100ｇ）、鋅粉（100ｇ）均為化學(xué)純；其他均為實驗室常用試劑。所有試劑均按照試劑手冊進行預(yù)處理。
化合物（2）的合成
將化合物（1）2.08ｇ（0.012mol）溶解于60ml二氯甲烷中冰浴下加入三乙胺6.65ml（0.048mol）然后分3次加入對甲苯磺酰氯9.12g（0.048mol）逐漸升溫至室溫反應(yīng)反應(yīng)12hTLC跟蹤反應(yīng)完成后將反應(yīng)液冷卻至室溫加入40ml濃鹽酸和200ml冰水的混合溶液用乙醚萃取3×50ml有機相用無水硫酸鈉干燥柱層析得白色固體3.7g產(chǎn)率94.4％。
化合物（3）的合成
將化合物（2）2.5ｇ（0.008mol）疊氮鈉3ｇ（0.048mol）溶解在20mlDMSO中升溫至80℃反應(yīng)攪拌4ｈ。TLC跟蹤反應(yīng)完成后冷卻至室溫加入100ml乙醚有機相用水洗3×50ml飽和食鹽水3×50ml無水無水硫酸鈉旋蒸柱層析得白色液體1.48ｇ產(chǎn)率93％。
化合物（3）～化合物（5）的合成
將化合物（3）1.39ｇ（0.007mol）氯化銨1.5g（0.028mol）溶解在30ml含水的四氫呋喃溶液中攪拌下分批加入鋅粉0.91ｇ（0.014mol）室溫下反應(yīng)4ｈ。TLC跟蹤反應(yīng)完成后加入50ml乙酸乙酯和5ml氨溶液過濾濾液用飽和食鹽水洗滌無水硫酸鈉干燥柱層析得無色液體0.7ｇ產(chǎn)率70％。
化合物（4）的合成
將化合物（2）1ｇ（0.003mol）鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽1.7ｇ（0.009mol）溶解在15mlDMF中升溫到100℃反應(yīng)4ｈ。TLC跟蹤反應(yīng)完成后減壓蒸去DMF加入20ml二氯甲烷過濾濾液用飽和食鹽水洗滌無水硫酸鈉干燥柱層析得白色固體0.7ｇ產(chǎn)率77％。
化合物（4）～化合物（5）的合成
將化合物（4）0.7ｇ（0.002mol）2ml85％水合肼溶解在15ml無水乙醇中升溫回流TLC跟蹤反應(yīng)完成后加入冰的稀鹽酸淬滅反應(yīng)并調(diào)節(jié)ｐＨ至5二氯甲烷洗滌水相3次用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)ｐＨ至7二氯甲烷萃取3次合并有機相旋蒸得無色液體0.25ｇ，產(chǎn)率63％。
[1][中國發(fā)明]CN200980134833.4稠合雜環(huán)化合物
[2][中國發(fā)明]CN200480003929.44-氨基嘧啶-5-酮
[3]吳孝增,崔楊.氮雜環(huán)丁烷類藥物中間體的合成[J].應(yīng)用化工,2010,39(4):618-619,622.DOI:10.3969/j.issn.1671-3206.2010.04.043.