193275-84-2 / 洛那法尼的合成方法

洛那法尼是一種有效的法尼基蛋白轉移酶(FPTase)抑制劑，作用于H-ras，K-ras和N-ras，IC50分別為1.9nM，5.2nM和2.8nM。

適應證

洛那法尼適用于治療12個月及以上患有早年衰老綜合征(HGPS或早衰癥)和早衰樣核纖層蛋白病(PL)的患者。

作用機制

洛那法尼是一種法尼基轉移酶抑制劑(FTIs)，可阻斷早衰蛋白的法尼基化。

不良反應

嘔吐，腹瀉，感染，惡心，食欲不振，疲勞，上呼吸道感染，腹部疼痛,肌肉骨骼疼痛,電解質異常，體質量減輕，頭痛，骨髓抑制，AST升高，血液碳酸氫鹽降低，咳嗽，高血壓和ALT升高。

合成方法

合成路線說明：

在苯并環庚并吡啶（I）的10位引入溴原子是通過以下順序實現的。用硝化（I）得到硝基化合物（II）和（III）的混合物，用硅膠色譜法從中分離出主要的9-硝基異構體（III）。在回流的乙醇水溶液中用鐵屑和還原（III）的硝基得到胺（IV），在10位用在中溴化。然后用重氮化法將溴化苯胺（VI）脫氨基，然后用次磷酸還原生成的重氮鹽，得到三鹵化合物（VI）。在沸騰的濃鹽酸中水解（VI）的氨基甲酸酯基得到哌啶（VII）。隨后在回流甲苯中使用DIBAL-H還原（VII）的C-11雙鍵以得到相應的外消旋哌啶。

在ChiralPakAD柱上用高效液相色譜法分離對映體，或用N-乙酰-L-苯丙氨酸作為拆分劑進行化學拆分。在EDC和存在下，將合適的R-（+）對映體（VIII）與N-Boc-哌啶基乙酸（IX）偶聯，得到受保護的酰胺（X）。用三氟乙酸水解Boc保護基，最后用三甲基硅基異氰酸酯處理得到的哌啶（XI）得到所需的甲酰胺側鏈，即洛那法尼。