19499-93-5/二甲基硝基苯酚的應用

背景

二甲基硝基苯酚是有機合成和醫藥研發的中間體，可用于實驗室有機合成和化工醫藥研發過程中。

應用^[1]

2,3-二甲基-4-硝基-苯酚用于制備下述化合物N⁴-[2,3-二甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基)-N⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺，對 ErbB2酪氨酸激酶的抑制活性高、對于ErbB2高表達的人乳腺癌細胞BT-474及人胃癌細胞 NCI-N87等具有較好的抑制活性，同時對EGFR激酶的抑制活性相對較弱，即是一個選擇性較好的針對ErbB2靶點的小分子抑制劑。

合成方法參考下述化合物N⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N⁶-(4,4-二甲基-4, 5-二氫噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺的合成條件，不同的是使用2,3-二甲基-4-硝基-苯酚替代2-氟-4-硝基-苯 酚，碳酸鈉替代碳酸氫鈉，80度攪拌16個小時。

步驟A：7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的制備：將2-氟-4- 硝基-苯酚(1000mg，6.36mmol)、7-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(984mg，6.36mmol)和碳 酸氫鈉(700mg，8.33mmol)懸浮于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，95度攪拌16個小時。冷至室溫，向反應液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，分離出有機層，依次用飽和碳酸氫鈉溶 液(50mL×3)，飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥2個小時。過濾，減壓蒸干得 到粗品，粗品經硅膠色譜柱分離得淡黃色固體300mg，收率17.1％。

步驟B：3-氟-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺的制備：將7-(2-氟- 4-硝基-苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(250mg，0.91mmol)溶于甲醇(50mL)和乙酸乙 酯(50mL)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(50mg)，氬氣置換三次，在氫氣球的環境下，室溫攪拌3 個小時。墊硅藻土過濾，減壓濃縮得粘稠狀固體240mg，收率100％，并直接用于下一步反應。

步驟C：N4-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N6-(4,4-二甲 基-4,5-二氫噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺的制備：將3-氟-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧 啶-7-基氧基)苯胺(260mg，1.06mmol)和N'-[2-氰基-4-[(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2- 基)氨基]苯基]-N,N-二甲基甲脒(302mg，1.06mmol)加入至反應瓶中，然后依次加入乙酸 (0.9mL)、乙酸異丙酯(2.7mL)，反應物室溫攪拌48個小時。減壓蒸干得粗品，粗品經薄層色 譜分離純化得油狀物900mg，然后再經酸性制備HPLC分離純化得淡黃色固體120mg，收率 23.2％。

主要參考資料

[1]CN201710118352.0 一種含氮雜環化合物、制備方法、中間體、組合物和應用