196404-55-4 / (4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-惡唑烷二羧酸3-叔丁酯的制備

背景及概述^[1]

(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-惡唑烷二羧酸3-叔丁酯是一種醫藥中間體，可由(2′R,3′S)-苯基異絲氨酸甲酯和對甲基苯甲酸通過三步制備得到。有文獻報道(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-惡唑烷二羧酸3-叔丁酯可用于制備一種具有抗腫瘤活性的多烯紫杉醇側鏈2′-衍生的新型紫杉烷類抗腫瘤化合物。

制備^[1]

步驟一、(2′R,3′S)-N-Boc-苯基異絲氨酸甲酯6的合成

將用CH₂Cl₂溶解的(Boc)₂O 50mmol加入用CH₂Cl₂/H₂O溶解的(2′R,3′S)-苯基異絲氨酸甲酯50mmol和氫氧化鉀3.58g溶液中，室溫下反應進行，TLC監測反應完全后向反應液中加入H₂O，靜置分層，分出有機相，水相用CH₂Cl₂萃取，合并有機相并用水洗滌、無水MgSO₄干燥。除去溶劑得粗品，重結晶得到(2′R,3′S)-N-Boc-苯基異絲氨酸甲酯，產率93.2%。

步驟二、苯基噁唑啉羧酸甲酯化合物7的合成

將46.4mmol化合物6、對甲氧基苯甲醛51mmol和對甲苯磺酸吡啶嗡0.1g用甲苯溶解、回流，TLC監測反應完全后冷卻至室溫，除去溶劑得到化合物7。

步驟三、(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-惡唑烷二羧酸3-叔丁酯8的合成

將上述產物7用MeOH溶解，加入稀NaOH，室溫下攪拌，TLC監測反應完全后除去MeOH，剩余物用AcOEt/H₂O溶解稀釋，靜置分層。向水相中加入AcOEt，并用稀鹽酸調節pH為酸性。混合液靜置分層，分出有機相，水相用AcOEt萃取，合并有機相并水洗滌、無水MgSO₄干燥，除去溶劑，得到苯基噁唑啉羧酸8，兩步總產率92%，m.p.132-133℃。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.50-7.31(m,7H),6.94(d,J=8.6Hz,2H),6.41(s,1H),5.42(s,1H),4.64(d,J=4.2Hz,1H),3.83(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ172.73,160.44,151.71,128.89,128.33,128.17,126.32,114.00,92.44,82.57,81.14,63.68,55.32,27.82.

主要參考資料

[1][中國發明]CN201811188548.8一種多西他賽-1,2,3,-三氮唑化合物及其合成工藝和應用