19798-80-2/2-氨基-4-氯吡啶的應(yīng)用

背景及概述^[1]

2-氨基-4-氯吡啶是一種重要的吡啶衍生物，在醫(yī)藥合成中具有廣泛的應(yīng)用。

制備^[1]

目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于2-氨基-4-氯吡啶的合成研究尚無(wú)報(bào)道。綜合文獻(xiàn)報(bào)道的情況， 其合成方法主要有：1）以4-氯吡啶氮氧化合物經(jīng)胺化、脫叔丁基得到；2）以2-吡啶羧酸為原料經(jīng)酯化、氯化、酰胺化、霍夫曼降解得到。第一種方法因反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)品收率低、產(chǎn)品分離困難而不適合工業(yè)化生產(chǎn)；第二種方法工藝簡(jiǎn)單，但是收率低。廖建橋從原料來(lái)源、工業(yè)可操作性、收率和成本等因素出發(fā)， 選擇以較廉價(jià)的 4-氯吡啶-2-甲酸甲酯為原料，經(jīng)過(guò)肼解得到4-氯吡啶-2-甲酰肼，然后重氮化反應(yīng)得到 4-氯吡啶-2-甲酰疊氮，最后經(jīng)重排反應(yīng)得到2-氨基-4-氯吡啶。該路線具有工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短、 收率高等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1、4-氯吡啶-2-甲酰肼（1）的合成

向250 mL 三頸瓶中加入17.2 g （100 mmol）4-氯吡啶-2-甲酸甲酯、 100 mL甲醇，攪拌溶解，冰水浴下滴加30 mL 水合肼，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2 h，TLC 檢測(cè)無(wú)原料，停止反應(yīng)。過(guò)濾，濾餅干燥，得到 16.8 g 黃色固體，收率 97.77 %，¹HNMR（300MHz，CDCl3），δ：4.13（s，2H），7.46~7.51（m，1H），8.18 ~8.19（d，1H，J =1.8 Hz），8.46 ~8.47（d，1H，J=5.2 Hz），8.98（s，1H）。

2、 4-氯吡啶-2-甲酰疊氮（2）的合成

向250 mL三頸瓶中加入17.2g （100 mmol）1，100 mL 鹽酸，攪拌溶解，在冰浴冷卻下，緩慢加入亞硝酸鈉 8.3g（120mmol），反應(yīng)溫度 5℃以下。 攪拌反應(yīng)5 h，TLC 檢測(cè)無(wú)原料，停止反應(yīng)。抽濾，得到黃色的潮濕的固體，不干燥， 直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

3、2-氨基-4-氯吡啶（3）的合成

向250 mL三頸瓶中加入30% 醋酸水溶液100 mL，上述濕品2，升溫回流反應(yīng)3h，TLC檢測(cè)無(wú)原料，停止反應(yīng)。冰水浴下用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)至 pH=10，用乙酸乙酯（500 mL×3）萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，得 9.1 g 黃色固體，兩步收率：70.12%。¹HNMR（300 MHz，CDCl3），δ：4.53（s，2H），7.50（s，1H），6.52~6.53（d，1H，J =1.5 Hz），6.67 ~6.69（m，1H），7.98~7.99（d，1H，J= 5.5 Hz）。ESI-MS，m /Z（%）：129 （100），131（37）［M+1］⁺，與文獻(xiàn)一致。

應(yīng)用^[2]

2-氨基-4-氟吡啶作為新型的醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用于URAT-1抑制劑及中樞系統(tǒng)紊亂藥物，也是酪氨酸激酶抑制劑、PI3K抑制劑和醛固酮合酶抑制劑等多種抑制劑的重要中間體。CN201810439022.6提供一種2-氨基4-氟吡啶的制備方法，該方法工藝路線短、操作簡(jiǎn)便、成本低、收率高、三廢污染少、易于工業(yè)化生產(chǎn)。合成步驟為：步驟1，以2-吡啶羧酸為原料，在氯化亞砜及鹽的存在下，反應(yīng)得到4-氯吡啶-2-酰氯，4-氯吡啶-2-酰氯在氨的存在下，得到4-氯吡啶-2-酰胺；步驟2，4-氯吡啶-2-酰胺經(jīng)過(guò)霍夫曼酰胺降級(jí)反應(yīng)得到2-氨基-4-氯吡啶；步驟3，2-氨基-4-氯吡啶經(jīng)過(guò)鹵素交換得到2-氨基-4-氟吡啶。

主要參考資料

[1]廖建橋.2-氨基-4-氯吡啶的合成研究[J].精細(xì)化工中間體,2010,40(06):49-50. [2]

[2] CN201810439022.6 一種2-氨基-4-氟吡啶的制備方法