199739-10-1/帕潘利酮棕櫚酸酯的制備

背景及概述^[1][2]

帕潘利酮棕櫚酸酯又叫棕櫚酸帕利哌酮，是第二代抗精神病藥帕利哌酮的長效注射劑，主要用于治療精神分裂，活性成分為帕利哌酮。棕櫚酸帕利哌酮水溶性極低，通過納米晶體濕磨將棕櫚酸帕利哌酮制成細微顆粒，提高水溶性，形成適宜肌肉注射給藥的水混懸液制劑，增加藥物的吸收率和生物利用度。

制備^[1]

帕潘利酮棕櫚酸酯的制備方法如下：

步驟一，0.5g3-(2-羥乙基)-9-羥基-2-甲基四氫-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮加10mL四氫呋喃，加入0.05g濕鈀碳(50％)，加三氟醋酸調pH至3，抽真空，H2置換空氣3次后加熱至65℃，反應。6h后，反應完。過濾，濾液旋干，加水溶解，氯仿萃取，保留水相調pH至10，再加氯仿萃取，氯仿相干燥旋干。

步驟二，取第一步得到的固體0.50g，加2.5mLDCM攪拌溶解，冷卻至5℃；另取0.46gPCl5加2.5mLDCM溶解，保持內溫不超過10℃，逐滴滴加PCl5的DCM溶液，滴加至消耗PCl5的DCM溶液一半后，反應液升溫至10攝氏度，然后繼續緩慢滴加剩余的PCl5/DCM溶液，保證內溫不超過15℃。反應完后反應液滴加至10℃的飽和碳酸鈉溶液中，分液得有機相，旋干后加1倍體積無水乙醇加熱溶解，加入0.04g活性炭，加熱回流30min。濾液倒入5倍體積的異丙醚中，析出固體，冷至5℃攪拌30min，過濾的固體，純度大于99％。

步驟三，取第二步固體得到的0.5g，加2.5mL乙醇和0.38g6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑，再加入0.87gNa2CO3，攪拌，加熱至75℃反應，5h后反應完，過濾，固體約1.4g，加7mLDCM和3.5mL*2水洗兩次，DCM相旋干，得0.85g的粗品。加4mLDMF加熱至100℃溶解，加入0.04g活性炭，30min后過濾，濾液冷卻至10℃以下攪拌20min，過濾，得到的濕品加4mLDMF打漿30min，過濾，固體50℃烘干，得到約0.40g，純度>99.5％，收率63％。

步驟四，取第三步得到的帕利哌酮0.40g，加入0.60g棕櫚酸和0.62gEDC·HCl和0.04gDMAP，最后加入6.7mLDCM，升溫至40℃攪拌反應。4h后反應完，加入8.0mL水分液，DCM相旋干后加入6.5mL甲醇，加熱至78℃，溶清后開始緩慢降溫60℃，加入0.06mL醋酸，繼續降溫至10℃以下。攪拌2h后過濾，固體用95％乙醇沖洗兩次后，烘干，得到約0.56g淡黃色固體，純度>99.5％，收率約90％。

藥物經濟學價值^[2]

重慶醫藥(集團)股份有限公司王穎評價了帕潘利酮棕櫚酸酯的藥物經濟學價值。方法選取本院收治的精神分裂癥患者作為樣本,根據治療藥物的不同,對患者進行分組,對照組常規給予帕利哌酮緩釋片治療,觀察組給予帕潘利酮棕櫚酸酯治療,觀察兩組患者的治療情況、經濟學系統評價結果。結果觀察組有效率97.7%、康復時間(1.10±0.2)年、復發率25.6%、用藥費用(5642.5±14.58)元/月、經濟學系統評價結果為優秀者占74.4%、良好者占23.3%、合格者占2.3%。對照組有效率81.4%、康復時間(2.36±0.9)年、復發率79.1%、用藥費用(5314.0±159.6)元/月、經濟學系統評價結果為優秀者占18.6%、良好者占34.9%、合格者占30.2%、不合格者占23.3%。兩組數據對比,差異有統計學意義(P<0.05)。結論將帕潘利酮棕櫚酸酯應用到精神分裂癥的治療中,可提高治療有效率,縮短康復時間,降低復發率,雖月均用藥費用高,但療程短,經濟學價值更加顯著。

制備工藝

（1）帕潘利酮棕櫚酸酯無菌混懸液的制備

采用無菌氣流粉碎機，控制粉碎壓力3～5bar，將無菌帕潘利酮棕櫚酸酯粉碎至有效粒徑為2～15μm。稱取12g羧甲基纖維素鈉，置于約500ml注射用水中，溶脹、溶解；然后取15g注射用聚山梨酯80、40g甘露醇、0.9g磷酸二氫鈉，攪拌溶解，用0.5M氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0。稱取312g微粉化后的無菌帕潘利酮棕櫚酸酯加至上述溶液中，攪拌并剪切至分散均勻，補加注射用水，將料液體積定容至1000ml，獲得有效粒徑在2～15μm的帕潘利酮棕櫚酸酯無菌混懸液。

主要參考資料

[1][中國發明]CN201610555973.0一種棕櫚酸帕利哌酮的制備方法

[2]王穎.棕櫚酸帕利哌酮藥物經濟學系統評價的研究[J].世界最新醫學信息文摘,2019,19(95):137+139.

[3][中國發明,中國發明授權]CN201610632396.0一種穩定的棕櫚酸帕利哌酮長效制劑