201530-41-8 / 地拉羅司適應(yīng)于哪些疾病

【背景及概述】^[1][2]

慢性貧血如地中海貧血或鐮狀細(xì)胞貧血患者通常需要定期的紅血細(xì)胞輸入。重復(fù)輸入產(chǎn)生毒性，并最終致命，鐵以不溶性鐵蛋白在機(jī)體多個(gè)組織中積累。這種慢性鐵超負(fù)荷發(fā)生的原因是機(jī)體不能有效消除鐵。慢性鐵超負(fù)荷是嚴(yán)重的癥狀，并且器官衰竭可由于產(chǎn)生的鐵沉積物而發(fā)生。當(dāng)心臟或肝臟受到影響時(shí)，該癥狀可威脅生命。鐵超負(fù)荷通過給予鐵螯合劑而得到治療，該鐵螯合劑驅(qū)動(dòng)鐵沉積物進(jìn)入可溶性復(fù)合物，該可溶性復(fù)合物可被排出機(jī)體。許多患者如地中海貧血、鐵粒幼紅細(xì)胞貧血、骨 髓增生異常綜合征和再生障礙性貧血等患者需要長 期依賴輸血治療，導(dǎo)致體 內(nèi)鐵沉積增加，繼發(fā)輸血相關(guān)性鐵過載，從而引起組織損傷及多個(gè)臟器的功能損害，心臟并發(fā)癥包括心肌梗塞、充血性心力衰竭、心律失常是最常見的死亡原因。鐵螯合劑是 一種建立在定向與體內(nèi)鐵離子結(jié)合，有效地提高鐵的排泄，降低體內(nèi)鐵的含量及其在 各器官的病理性沉積 的新型除鐵治療 的手段，也是 目前治療鐵過載唯一有效 的藥物。鐵螯合劑的應(yīng)用 大大降低了長期輸血患者的死亡率并提高了生活質(zhì) 量，其臨床應(yīng)用一直受到廣泛 的關(guān)注和重視。 目前 應(yīng)用于臨床 的鐵螯合劑主要包括去鐵胺 (DFO)、去鐵酮 (DFP)、地拉羅司 (DFS)。

地拉羅司 (DFS，ICL670)，地拉羅司是由諾華公司開發(fā)的、目前唯一的口服的鐵離子螯合劑，于2005年11月獲得FDA批準(zhǔn)，用于2歲及以上因輸血導(dǎo)致的慢性鐵過載患者。2012年12月地拉羅司獲歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)，用于因甲磺酸去鐵胺療法禁忌或不足而需螯合療法的10歲及以上非輸血依 賴性地中海貧血（NTDT）綜合征患者慢 性鐵過載的治療。2013年1月23日FDA批準(zhǔn)地拉羅司新適應(yīng)癥，用于10歲及以上非輸血依賴性地中海貧血(NTDT)患者的慢性鐵過載治療。

【適應(yīng)癥】^[1]

1.大于等于2歲、繼發(fā)于輸血的慢性鐵過載輸血性含鐵血黃素沉著癥患者，當(dāng)血清鐵蛋白持續(xù) >l000 L 時(shí)則出現(xiàn)慢性鐵過載癥狀，此時(shí)應(yīng)開始鐵螯合治療。

2. 對(duì)于接受ASCT治療的患者在發(fā)生鐵過載時(shí)也可給予鐵螯合劑治療；

3. 可用于治療 Fanconi綜合癥所致的可逆性腎功能不全

【用法用量】^[1]

常用起始劑量為20mg/(kg·d)，若大量輸血，鐵增加量>0.5mg/(kg·d)或治療前鐵負(fù)荷較高，推薦劑量為 30mg/(kg·d)，鐵增加量<0.3mg/kg，10-15mg/kg/d足以控制病情。在餐前30分鐘時(shí)空腹給藥，應(yīng)完全溶解在水或蘋果 汁或橙汁中 一 起服用。較低劑量的地拉羅司[5-10mg/(kg·d)]只能用于輕度鐵負(fù)荷過、輸血次數(shù)不多的年輕患者，或以往接受螯合劑治療未獲得滿意療效的老年患者；使用地拉羅20和 30mg/(kg·d)的患者需仔 細(xì)監(jiān)測體內(nèi)鐵儲(chǔ)備，因 50％和 10％的患者機(jī)體鐵水平仍可能持續(xù)升高。此外，輸血頻率也可影響地拉羅司控制肝臟濃度的效果，當(dāng)鐵攝人量大于 0.5mg/(kg·d)時(shí)， 接受相同劑量地拉羅司的患者，其肝臟濃度獲得降低者僅為 47％。

【藥理作用】^[1]

地拉羅司是一種三齒狀鐵螯合劑，與 三價(jià)鐵離子以 2：1 比例結(jié)合成復(fù)合物，從糞便排泄，從而降低體內(nèi)鐵的貯存。由于地拉羅司在血漿中持續(xù)存在，可使血漿非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵持續(xù)減少，直接清除體內(nèi)毒性形成的鐵 。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[1]

對(duì)地拉羅司藥物代謝動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究，5位成年地中海貧血患者每天口服地拉羅司20 mg，7天后藥代動(dòng)力學(xué)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，收集其血液、血漿、糞便、尿液樣本，分析放射性地拉羅司、Fe-地拉羅司復(fù)合物及地拉羅司代謝產(chǎn)物濃度，研究地拉羅司的吸收、分布、代謝及排泄過程。研究表明，地拉羅司吸收良好， 放射性地拉羅司及其 Fe復(fù)合物分別占血漿濃度的 87％ 和 10％，大部分通過糞便排泄 (84％)，其中 60％為 放射性地拉羅司。糞便中未改變的地拉羅司一部分是因?yàn)椴煌耆哪c道吸收，一部分是因?yàn)楦文懝芘懦乩_司和它的葡萄糖苷酸(包括首過消除作用)，腎臟排泄僅為 8％，主要成分為葡萄糖苷酸 M6。CYP450酶類催化地拉羅司，產(chǎn)物為M1(5-OH 地拉羅司)(CYP1A)、M4 (5-OH 地拉羅司)(CYP2D6)，含量很少，僅占 6％和 2％。直接和間接結(jié)果表明，地拉羅司主要代謝途徑是經(jīng)過葡萄糖苷酸化，生成代謝產(chǎn)物M3(酰基葡萄糖苷酸)和 M6(2-O-葡萄糖苷酸)。

【不良反應(yīng)】^[1]

Ⅲ期臨床研究觀察到，大劑量使用地拉羅司可出現(xiàn)某些急性不良反應(yīng)，如胃腸道癥狀15％和皮疹11％，但因這些癥狀而中斷治療的患者罕見。美國 FDA2008年曾收到 1例腦病患者在服用地拉羅司5天后出現(xiàn)肝衰竭的報(bào)告。該報(bào)告顯示，患者既往有酗酒史和輕度的肝功能異常。另外，患者無用藥適應(yīng)證，其血清鐵蛋白水平為藥品說 明書推薦 的用藥指征的 10％。該患者停藥后肝功 能恢復(fù)正常。比利時(shí)根特大學(xué)附屬醫(yī)院的Bauters等年報(bào)道了 1例重度地中海 貧血的兒童在接受地拉羅司治療后引起胃潰瘍。根據(jù)近幾年報(bào)道的地拉羅司不良反應(yīng)事件，本病例尚屬第 1例，因此需要引起足夠的重視 。

【藥物相互作用】^[4]

1. 避免與UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）強(qiáng)誘導(dǎo)劑（如利福平、苯妥英、鎮(zhèn)靜安眠劑、蛋白酶抑制劑），考來烯胺合用。

2. 不能與含鋁的抗酸劑同時(shí)給藥。不能與其它鐵鰲合治療合用。

3. 慎與瑞格列奈，有潛在致潰瘍作用的藥物如NSAIDs、可的松類，或口服雙膦酸鹽，經(jīng)CYP3A4代謝的藥物（如環(huán)孢素、辛伐他汀、激素避孕劑）合用。在進(jìn)行鎵-67顯像前至少5天暫停恩瑞格。

【注意事項(xiàng)】^[4]

1. 地拉羅司可能會(huì)引起皮疹，一般皮疹會(huì)自動(dòng)消失而不需作劑量調(diào)校或停止用藥；若情況嚴(yán)重或持續(xù)，便應(yīng)停止用藥。

2. 患者視覺或聽覺可能會(huì)有影響。

3. 應(yīng)在餐前30分鐘服用。4.應(yīng)在每日相同時(shí)間服用。

【制備】^[2]

步驟1：形成2?(2?羥基苯基)?苯并?4H?[1，3]?惡嗪?4?酮，包括水楊酸和水楊酰胺與亞硫酰氯在吡啶存在下的反應(yīng)，該反應(yīng)在二甲苯或甲苯的回流下進(jìn)行，并伴有劇烈攪拌，經(jīng)過4h的時(shí)間。觀察到大量放出SO2和HCl。在加成結(jié)束時(shí)，產(chǎn)物開始結(jié)晶。持續(xù)攪拌另外30min，并通過減壓下蒸餾去除溶劑。將生成的固體剩余物懸浮于EtOH和乙酸。溫和加熱混合物，然后使其冷卻至20℃。將沉淀物過濾并從2?甲氧基乙醇中重結(jié)晶，得到所需化合物，產(chǎn)率為50?55%。

步驟2：由2?(2?羥基苯基)?苯并?4H?[1，3]? 惡嗪?4?酮與4?肼基苯甲酸在沸騰乙醇中的反應(yīng)組成。該階段報(bào)告的產(chǎn)率為80%。

【主要參考資料】

[1] 王婷, 高沖, 陳寶安. 新型口服鐵螯合劑-地拉羅司的研究進(jìn)展[J]. 中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜誌, 2010, 18(5): 1359-1364.

[2] 陳慶財(cái)；陳祥峰；趙宇；蔡開明；吳晨暉. 地拉羅司的制備方法及其中間體化合物. CN201310308978.X ，申請(qǐng)日2013-07-22

[3] CN201080055228.0 地拉羅司的制備方法和地拉羅司多晶型物 ，申請(qǐng)日2010-01-28

[4] 地拉羅司說明書