201812-64-8去氟甲基丙酸氟替卡松二硫化物的制備

背景及概述^[1]

丙酸氟替卡松是一種腎上腺激素類藥物，用于預(yù)防和治療鼻炎或哮喘等疾病。丙酸氟替卡松的常用劑型是鼻噴霧劑、吸入氣霧劑和吸入粉霧劑等。在這些制劑中，丙酸氟替卡松通過(guò)呼吸道進(jìn)入人體內(nèi)，為了使其到達(dá)病灶并被有效吸收利用，對(duì)丙酸氟替卡松的粒度有較嚴(yán)格的要求。

如美國(guó)藥典中丙酸氟替卡松鼻噴霧劑的標(biāo)準(zhǔn)為：丙酸氟替卡松的粒度要求D98在5μm以下。而通過(guò)一般合成方法或重結(jié)晶方法得到的丙酸氟替卡松，粒度往往高達(dá)50μm以上。因此，為了得到粒度較小的丙酸氟替卡松微粒，需要采取特殊的方法來(lái)減小其粒度（即對(duì)其進(jìn)行微粒化）。去氟甲基丙酸氟替卡松二硫化物為丙酸氟替卡松的合成中間體。

制備^[1]

去氟甲基丙酸氟替卡松二硫化物為丙酸氟替卡松制備過(guò)程中生成的雜質(zhì)：第一步涉及在氟米松中C-17上的羥甲基的氧化裂解，化學(xué)上稱為6α，9α-二氟-11β，17α，21-三羥基-16。α-甲基-雄甾-1,4-二烯-3,20-二酮，通過(guò)高碘酸得到6α，9α-二氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基-雄甾-1,4-二烯-3-酮-17β-羧酸2。

使用N，N'-羰基二咪唑（CDI）在二甲基甲酰胺（DMF）中活化化合物2的羧基隨后用H2S處理得到6α，9α-二氟-11β，1-7α-二羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17使用丙酰氯和三乙胺（TEA）將化合物3的C-17羥基酯化，得到6α，9α-二氟-11β-羥基-16[甲基]-[化學(xué)式3]的C-17羥基。α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸4。使用NaHCO3和二甲基乙酰胺將化合物4與溴氯甲烷烷基化ide（DMAc）得到S-氯甲基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代磷酸酯5。

氯甲基酯5易于氧化二烯化，并且在較高溫度（超過(guò)60℃）或更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間下觀察到二聚體雜質(zhì)如化合物11（去氟甲基丙酸氟替卡松二硫化物）和12的生成，即使在多次純化后也難以在嚴(yán)格的藥典規(guī)格（EP/USP）的限度內(nèi)控制/降低。

主要參考資料

[1] WO2007144668NOVEL PROCESS AND INTERMEDIATES