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近日，韓國Choi J等在消化&肝病領域的權威國際期刊《肝臟病學》（Hepatology，2019年影響因子：14.971）雜志在線發表了韓國的一項歷史性隊列研究，在1695例乙型肝炎病毒（HBV）相關肝癌切除術后患者中，再次比較了富馬酸替諾福韋酯（TDF）與恩替卡韋（ETV）治療的肝癌復發率及生存率，使慢性乙型肝炎（CHB）一線抗病毒藥在降低肝癌風險方面的差異又一次引發領域內專家學者的關注。
事實上，2018年，Choi J等即在《美國醫學會雜志·腫瘤學》（JAMA Oncology）雜志發表了一項納入24156例CHB初治成人患者的韓國全國性隊列研究，結果顯示TDF可較ETV進一步降低HCC風險32%。當時領域內對這一研究持謹慎解讀態度，認為兩組患者隨訪時間不一致、TDF組隨訪時間短、HBV感染人群HCC發生風險低以及回顧性分析本身存在的偏倚等可能均會對研究結果產生影響。但與這一研究不同，本次在外科系統開展的這項隊列研究正好解決了上述大部分的問題，并且再次證實了在接受根治性切除術的HBV相關HCC患者中，與ETV相比，TDF可顯著降低HCC復發風險并改善患者的整體生存率，增加了TDF在降低HCC風險方面更優的支持數據。
既往研究表明，與ETV相比，CHB患者應用TDF與HCC發生風險顯著降低相關。本項歷史性隊列研究的目的則是在比較HBV相關性肝癌患者在術后接受TDF或ETV治療的肝癌復發率和生存率。
研究在2010年~2018年間，于韓國連續性納入了1695例BCLC分期0~A期，并接受了根治性肝癌切除術的HBV相關HCC患者，這些患者在術后接受了ETV（n=813）或TDF（n=882）治療的患者。從HCC切除術之日起，研究者即通過傾向評分匹配和多變量校正的Cox回歸分析，比較ETV組和TDF組患者的復發和總生存率。
分析患者基線特點，與ETV組相比，TDF組患者基線指標相對更差，包括血清HBV DNA（≥2000 IU/ml）和ALT水平更高、腫瘤體積更大、更多的患者為BCLC A期及存在HCC微血管侵犯、更少患者為BCLC 0期。通過傾向性匹配評分配對，研究確保了兩組的基線數據可比。
研究所納入的患者平均年齡為54.8歲，男性為1294例（76.3％）。在接受ETV或TDF持續治療的中位隨訪期37.6個月中，561例（33.1％）患者HCC復發、144例死亡（8.4％）、22例（1.3％）接受了肝移植。
傾向評分匹配分析顯示，與ETV相比，TDF治療組的無復發生存率（P=0.02）和總生存率（P=0.03）顯著更高（圖）。多變量校正分析進一步顯示，TDF治療與更低的肝癌復發率（HR=0.82，95％CI為0.68-0.98，P=0.03）以及死亡或移植風險（HR=0.62；95％CI為0.44-0.88， P=0.01）相關；TDF治療是術后早期復發（＜2年；HR=0.79，P=0.03）和晚期復發（≥2年；HR=0.68，P=0.03）的獨立保護因子。
圖 兩組患者的無復發生存率及總生存率
關注不同一線NUCs對HBV相關HCC患者術后復發影響的差異，為臨床提供參考
CHB是HCC的主要致病原因之一，盡管近年來肝癌診療取得了顯著進展，但患者的預后仍有待改善，其中重要的原因之一即為肝內HCC復發率居高不下[3-4]。研究顯示，HBV相關性HCC患者術后HCC復發率高和總生存率降低與高病毒載量相關。而應用核苷（酸）類似物（NUCs）被證實可有效降低HBV負荷，進而降低肝癌復發的風險，并提高肝癌切除術后患者的生存率[5-9]。因此，國內外多部指南建議，在HBV相關肝癌的根治性手術治療前和（或）之后，應使用NUCs以預防疾病進展并降低HCC復發的風險。
ETV和TDF是國內外指南推薦的一線NUCs，兩者具有相似的高效抗病毒作用和低耐藥率。那兩者對HBV相關肝癌術后復發率是否存在影響？既往有一項小型回顧性研究對其進行了探索[10]。其結果顯示，在肝切除術后應用TDF可較ETV降低HCC復發風險，與上述研究結果一致，但這項研究受限于其研究人群的數量少及異質性等。因此，可以說，Choi J等開展的這項大規模的歷史隊列研究是當前唯一一項比較ETV和TDF對HBV相關HCC患者術后復發率影響的大樣本回顧性隊列研究，對臨床具有重要參考價值。
TDF更顯著降低肝癌術后復發的可能機制或源于其積極的免疫調節作用
2018年，發表在Gut上的一項研究表明，TDF治療HBV感染患者可誘導產生更高的干擾素（IFN）-λ3水平，而ETV治療則不能。IFN-λ3在包括HCC在內的多種癌癥小鼠模型中均顯示出強大的抗腫瘤活性，這可能是導致TDF和ETV在HCC發生和復發風險方面產生差異的原因。
另外，2019年發表在Hepatology上的一項體外研究則表明，用TDF預處理外周血單個核細胞，可抑制腸脂多糖（LPS）介導的白介素（IL）-10的產生，同時以劑量依賴的方式誘導IL-12p70和腫瘤壞死因子（TNF）-α的產生。從這幾種細胞因子的功能分析，IL-10可抑制抗原特異性CD8+T細胞，因此，IL-10的下調可以恢復T細胞和NK細胞的功能；相反，IL-12可直接刺激T細胞和NK細胞誘導產生IFN-γ，其水平上調即能恢復被耗竭的CD8+T細胞的功能，從而發揮積極的抗病毒和抗腫瘤免疫等重要功能。可以說，Choi J等開展的這項研究觀察到的結果與這些體外研究結果一致。
TDF改善無復發生存，可能源于其預防新HCC的復發
除了關注肝癌復發率，研究者還評估了TDF和ETV對患者無復發生存（RFS）率及總生存率的影響，結果顯示，與ETV相比，TDF治療患者復發生存率顯著增加，同時總生存率也升高。
一般認為，肝切除術后2年內的早期復發多由原發性腫瘤的擴散引起，而2年后晚期復發多由于其余肝臟的自發腫瘤[3,4,16]。值得關注的是，在本項研究中，TDF組和ETV組的RFS率從肝切除術后1年起即開始出現差異。同時，無論是早期還是晚期，TDF均可較ETV顯著降低HCC復發風險，但兩組晚期HCC復發的風險差異（HR=0.68）較早期（HR=0.79）更為顯著。這提示，兩組在復發率方面的差異可能是源于TDF預防了新HCC的復發。
事實上，對于TDF和ETV兩種一線NUCs在降低HBV感染患者HCC風險方面的差異，近年來有多項研究數據進行了探索與分析。總體上，越來越多的研究證實，與ETV相比，TDF治療CHB患者可進一步降低HCC發生風險，包括同樣是Choi J研究團隊在2018年發表于JAMA oncology上的韓國全國性隊列研究（n=24156）[2]、我國香港研究者基于香港醫保數據庫開展的大樣本研究（n=29350）[17]等，而尚未有ETV較TDF進一步降低HCC發生風險的研究報道。對于產生這一差異的可能機制，結合既往研究結果，可以得到一些啟示。
HBV感染是我國肝癌最主要發病原因，重視對這一部分患者HCC風險的管理，盡可能地降低其發生HCC的風險，對于我國肝癌的整體防控至關重要。這也正是不同一線NUCs在降低HCC風險方面差異相關研究受到高度關注的原因。Choi J等研究者開展的系列研究為臨床實踐帶來了重要提示，TDF在降低HCC風險方面表現出的優勢值得臨床關注，未來應進一步開展相關機制研究，深入探討不同NUCs在預防HCC發生方面的機制，為臨床優化的用藥提供更多更加確證的參考。
1.Jonggi Choi, Chanyoung Jo, et al. Tenofovir vs. Entecavir on Recurrence of Hepatitis B Virus-Related Hepatocellular Carcinoma after Surgical Resection. Hepatology. 2020 Apr 23. doi: 10.1002/hep.31289. Online ahead of print.
2.Choi J, Kim HJ, Lee J, Cho S, Ko MJ, Lim YS. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B: A Korean Nationwide Cohort Study. JAMA Oncol 2019;5:30-36.
3.Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E, Ohkubo T, Hasegawa K, Miyagawa S,Sugawara Y, et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepaticrecurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol 2003;38:200-207.
4.Poon RT, Fan ST, Ng IO, Lo CM, Liu CL, Wo