202189-78-4 / 比拉斯汀的制備方法

背景及概述^[1-2]

比拉斯汀(bilastine)是西班牙FAES制藥公司開(kāi)發(fā)的一種口服非鎮(zhèn)靜組胺H1受體拮抗藥，2012年8月被歐盟批準(zhǔn)用于治療過(guò)敏性鼻炎和蕁麻疹，同時(shí)在美國(guó)進(jìn)行Ⅱ期臨床研究。本品選擇性作用于外周組胺受體，對(duì)其他組胺受體無(wú)影響，無(wú)心臟毒性，口服給藥吸收迅速，具有良好的耐受性、安全性和較高的生物利用度。目前正在歐洲進(jìn)行其治療變應(yīng)性鼻炎及慢性特發(fā)性蕁麻疹的注冊(cè)前準(zhǔn)備工作，同時(shí)在美國(guó)進(jìn)行Ⅱ期臨床研究，考察其對(duì)季節(jié)性變應(yīng)性鼻-結(jié)膜炎的療效。在健康受試者和鼻炎患者中進(jìn)行的研究表明：本品安全性良好，無(wú)常用抗組胺藥物存在的鎮(zhèn)靜作用及心臟毒性。

藥理學(xué)研究^[3]　

體外研究結(jié)果表明：與H1受體拮抗劑西替利嗪和非索非那定相比，比拉斯汀對(duì)豚鼠小腦中的H1受體的親和力更高(三者Ki分別為143.1、248.1和44.1nmol·L-1)；相比于其他30種相關(guān)受體，比拉斯汀對(duì)組胺H1受體的選擇性更高。此外，本品不但對(duì)由H1受體激活導(dǎo)致的離體豚鼠氣管和回腸收縮的抑制作用強(qiáng)于西替利嗪，對(duì)卵清蛋白所致的豚鼠回腸平滑肌過(guò)敏性收縮的抑制作用也優(yōu)于西替利嗪和非索非那定，三者的IC50分別為95.5、759和282nmol·L-1。在豚鼠心房和空腸中進(jìn)行的體外試驗(yàn)顯示，即使本品濃度達(dá)100μmol·L-1，亦不會(huì)干擾由H2受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的房性博動(dòng)增加和H3受體激動(dòng)劑導(dǎo)致的平滑肌收縮減弱。進(jìn)一步體內(nèi)試驗(yàn)顯示，大鼠經(jīng)口使用本品能劑量依賴(lài)性地抑制組胺誘導(dǎo)的毛細(xì)管通透性反應(yīng)(ED50=2.45mg·kg-1)和支氣管痙攣(ED50=4.57μg·kg-1)，對(duì)后者的作用強(qiáng)于西替利嗪(ED50=53.32μg·kg-1)。此外，本品對(duì)于抗-二硝基苯酚IgE單克隆抗體誘導(dǎo)的大鼠被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)以及IgG-或IgE-依賴(lài)的小鼠耳廓腫脹也顯示出潛在的療效(ED50分別為5.96、3.82和4.15mg·kg-1)。本品除了對(duì)H1受體有拮抗作用外，還可抑制組胺和IL-4從肥大細(xì)胞和外周粒細(xì)胞中的釋放，而諸如西替利嗪等其他H1受體拮抗劑則會(huì)促進(jìn)這些炎性介質(zhì)的釋放。

藥動(dòng)學(xué)和代謝^[3]　

在大鼠中進(jìn)行的藥動(dòng)學(xué)研究顯示，比拉斯汀吸收迅速，經(jīng)口給予14C-比拉斯汀(275mg·kg-1)的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(tmax)為1.2h；本品主要經(jīng)糞便排泄，給藥后24小時(shí)內(nèi)糞便中藥量為給藥劑量的81%，少量經(jīng)腎排泄；且本品以葡萄糖醛酸氧化物和原形藥物的形式經(jīng)膽汁消除。全身放射自顯影術(shù)表明：比拉斯汀廣泛分布于體內(nèi)各器官，但在腦和其他外周組織中無(wú)蓄積。大鼠和犬單劑量靜脈給予本品(10mg·kg-1)后，藥物均呈雙相血漿消除，t1/2α分別為0.15和0.30h，t1/2β則分別為0.59和2.02h；表觀分布容積(Vd)分別為2.8和1.7L·kg-1；總清除率(Cl)分別為3.42和0.58L·h-1·kg-1。大鼠和犬經(jīng)口使用本品(5～40，10～50mg·kg-1)后10分鐘內(nèi)即可在血液中測(cè)到藥物。本品平均血藥峰濃度(Cmax)和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)呈劑量依賴(lài)性增加，相同劑量下，其在犬中的AUC為在大鼠中的10倍，在兩種動(dòng)物中的生物利用度分別約為42%～69%和25%～61%。

安全性研究^[3]　

一項(xiàng)由30名健康志愿者參加的隨機(jī)、三模擬、雙盲、五交叉及安慰劑和陽(yáng)性藥物(莫西沙星，400mg)對(duì)照的臨床研究顯示，當(dāng)比拉斯汀每日單次給藥劑量達(dá)100mg(5倍治療劑量)時(shí)，也未觀察到受試者有特異性的心率相關(guān)的Q-T(Q-TcNi)或者其他Q-Tc增加，表明本品對(duì)心肌復(fù)極化無(wú)任何顯著影響，證實(shí)其對(duì)心臟毒性較低。

制備^[2]

α，α-二甲基苯乙酸甲酯(2)經(jīng)傅-克酰基化和還原反應(yīng)制得α，α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯，依次與2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑和2-氯乙基乙醚發(fā)生親核取代反應(yīng)后，水解得比拉斯汀，總收率約54%(以2計(jì))。

1)α，α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯(3)

將2(5.0g，28mmol)和溴乙酰溴(7.4g，36mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，-30℃將該溶液滴入三氯化鋁(11.2g，84mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中，滴畢于0℃攪拌過(guò)夜。加入二氯甲烷(50ml)稀釋?zhuān)磻?yīng)液經(jīng)硅藻土過(guò)濾，濾液用飽和氯化鈉溶液(30ml×2)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液濃縮，得黃色油狀物3(7.1g，85％)。ESI-MS(m/z)：299[M+H]+；

2)α，α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯(4)

0℃將3(3.0g，10mmol)、三氟乙酸(15.0g，130mmol)和三乙基硅烷(2.2g，19mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，攪拌30min，升溫回流反應(yīng)72h，反應(yīng)液濃縮除去二氯甲烷，加入飽和碳酸鈉溶液(約70ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸鈉溶液(10ml×3)、水(20ml)和飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液100℃減壓蒸除溶劑，得無(wú)色油狀物4(2.6g，91％)(文獻(xiàn)：68％[9])。ESI-MS(m/z)：285[M+H]+；

3）α，α-二甲基-4-[2-[4-[1H-2-苯并咪唑基]哌啶-1-基]乙基]苯乙酸甲酯(6)

將5(2.4g，12mmol)和二異丙基乙胺(3.9g，30mmol)溶于THF(20ml)中，室溫緩慢滴加4(2.8g，0.01mol)的THF溶液(10ml)。滴畢，升溫至60℃反應(yīng)7h，加水(10ml)淬滅，濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有機(jī)相，依次用水(20ml)和飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液濃縮，得白色固體6(3.4g，85％)，mp263～264℃。ESI-MS(m/z)：406[M+H]+

4）4-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-2-苯并咪唑基]哌啶-1-基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(8)

將6(4.1g，0.01mol)和60％氫化鈉(0.7g，0.03mol)加至THF(20ml)中，室溫?cái)嚢?h，加入7(1.3g，12mmol)，升溫至60℃反應(yīng)16h，加飽和氯化銨溶液(10ml)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液濃縮，得到黃色油狀物8(4.7g，98％)。ESI-MS(m/z)：478[M+H]+；

5）比拉斯汀(1)

將8(4.5g，0.01mol)加至甲醇(15ml)中，加飽和氫氧化鈉溶液(15ml)，回流反應(yīng)5h，加入4mol/L鹽酸(約100ml)調(diào)至pH5～6，析出淡黃色固體，抽濾，濾餅經(jīng)冰水(20ml)和冰乙醇(20ml)洗滌，干燥后用甲醇重結(jié)晶，得淺黃色固體1(3.4g，83％)，mp295～296℃。純度99.3％[HPLC歸一化法：色譜柱VenusilC18柱(4.6mm×250mm，5m)；流動(dòng)相0.02mol/L磷酸二氫鈉緩沖液(加磷酸調(diào)至pH4.0)∶乙腈(75∶25)；檢測(cè)波長(zhǎng)220nm；柱溫30℃；流速1ml/min]。ESI-MS(m/z)：464[M+H]+；

主要參考資料

[1] 比拉斯汀關(guān)鍵中間體的合成

[2] 比拉斯汀的合成

[3] 組胺H1受體拮抗劑比拉斯汀