2022-85-7 / 5-氟胞嘧啶的制備方法

背景及概述^[1]

5-氟胞嘧啶(5-FC)又叫氟胞嘧啶、5-氟胞苷、安確治、安拉噴，為白色或類白色結晶性粉末。5-氟胞嘧啶對真菌的抑制作用是由于它進入敏感真菌的細胞內，在胞核嘧啶脫氨酶的作用下，脫去氨基而形成抗代謝物—5-氟尿嘧啶。后者又轉變為5-氟尿嘧啶脫氧核苷而抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷轉變為胸腺嘧啶核苷，影響DNA的合成。對念珠菌、隱球菌和地絲菌有良好的抑制作用，對部分曲菌，以及引起皮膚真菌病的分支孢子菌、瓶真菌等也有作用。

5-氟胞嘧啶除了本身是抗菌藥以外，又是制備卡培西他濱的主要中間體。卡培西他濱能夠抑制細胞分裂和干擾RNA和蛋白質合成，是一種可以在體內轉變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，主要用來治療大腸腫瘤，結腸腫瘤，胰腺腫瘤，轉移性乳腺癌等腫瘤疾病。

制備^[1]

a、在1L三口燒瓶中通入氮氣，加入甲苯(500g)。分批加入甲醇鈉（52.9g，0.98mol），控制溫度小于30℃。加完后，降溫至10℃，開始滴加甲酸乙酯（72.5g，0.98mol），滴加過程中控制反應體系溫度在10～20℃。

甲酸乙酯滴加結束后，滴加氟乙酸甲酯（60g，0.65mol），滴加過程中控制溫度15～20℃。滴完攪拌1.0h后，升溫至36～38℃，攪拌反應5h。加入甲醇（65g）和甲醇鈉（30g，0.56mol），攪拌降溫至20℃。

加入尿素(67.2g,1.12mol)，室溫（28℃）攪拌反應5小時。減壓脫溶回收甲醇，至無溶劑蒸餾出來后，再加入水（100g），溫度降至20℃以下，攪拌1小時。用濃鹽酸調節PH=3～4，溫度控制在20℃以下攪拌1小時。過濾，用水（20mL）洗滌2次得到類白色固體5-FU，在烘箱50℃減壓烘干得到類白色固體5-FU（60.8g，產率為72%，HPLC純度為99.3%）。

b、在250mL三口燒瓶中加入5-FU（65g，0.45mol）、二氯亞砜（115.8g，0.99mol）和DMF（3.3g，0.045mol），升溫到回流溫度（80℃），尾氣用30%氫氧化鈉水溶液吸收，HPLC中控5-FU含量≤0.2%。反應結束后，常壓蒸餾回收二氯亞砜，然后減壓蒸餾得到5-FU-1（75.5g，收率為91%，HPLC純度為99.2%）。

c、在250mL高壓釜中加入25%氨水（122.8g，0.93mol）和5-FU-1（50g，0.31mol），升溫到70℃攪拌反應，HPLC中控5-FU-1含量≤0.5%。反應結束后，過濾，用水洗滌兩次得到濕品5-FU-2（45.6g，HPLC純度為99.8%，含水5%）。

d、在250mL的三口燒瓶中加入5-FU-2（45.6g，濕品，0.29mol）和水（50g），升溫到30度，開始滴加濃硫酸（43.3g，0.44mol），滴加過程中控制溫度在55～65℃，加完后升溫到90℃，HPLC中控5-FU-2含量≤0.1％。反應結束后，降溫到20℃，將反應體系滴入到5℃的水（50g）中。用25％氨水調PH至7～8，控制溫度小于20℃。過濾，得到濕品，在濕品中加入水（65g）進行重結晶，得到白色固體5-FC，80℃下真空干燥得到產品5-氟胞嘧啶（33.3g，收率89%，HPLC純度為99.8%）。總收率為58.3%。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201310343187.0 5-氟胞嘧啶的制備方法