203661-69-2 / 2-氧代-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制備方法

背景及概述^[1]

2-氧代-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯是一種有機中間體，常用于藥物設計中。可由4?氧基哌啶?1?羧酸叔丁酯為原料先制備4?甲烯基哌啶?1?羧酸叔丁酯，然后與三氯乙酰氯反應制備得到2-氧代-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。有文獻報道可用于制備化合物2?[2，6?二氟?4?(4?甲磺酰基苯基)苯氧基]?7?氮雜螺環[3.5]壬烷?7?羧酸叔丁酯，該化合物是一種治療糖尿病和代謝性疾病等疾病的GPR119激動劑。

制備^[1-2]

報道一、

(1)4-亞甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物6-1)的制備。

0℃下，向乙醚(90mL)中加入甲基三苯基溴化膦(14.7g，40.5mmol，1.35當量)和叔丁醇鉀(4.38g，39mmol，1.3當量)，加完后室溫攪拌2小時。反應液用冰浴冷卻，將4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.98g，30mmol)溶于乙醚(30mL)并滴加到上述反應液中，室溫反應過夜。過濾，旋干，柱層析純化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)得無色油狀液體5.2g，收率：88％。

該化合物6-1的表征數據為：1H NMR(400MHz，Chloroform-d，δppm)：4.75(s，2H)，3.43(t，J＝5.6Hz，4H)，2.19(t，J＝5.6Hz，4H)，1.48(s，9H)。

(2)1，2-二氯-2-氧代-7-氮雜[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(化合物6-2)的制備。

將化合物6-1(1g，5.07mmol)溶于乙醚(20mL)，加入銅鋅試劑(4.4g，34.5mmol)，氮氣保護、10℃下，滴加溶有三氯乙酰氯(1.84mL，16.5mmol，3當量)的DME(5mL)溶液，繼續室溫反應過夜。將反應液緩慢倒入-10℃的飽和食鹽水(30mL)中，硅藻土過濾，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，干燥，旋干，柱層析純化(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)得棕色油狀液體880mg，收率：56％。不純化直接進行下一步反應。

(3)2-氧代-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(化合物6-3)的制備。

將化合物6-2(880mg，2.88mmol)溶于甲醇(10mL)，加入飽和氯化銨溶液(10mL)和鋅粉(1.12g)，室溫反應過夜。過濾，旋干，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，飽和食鹽水(20mL x2)洗滌，有機層經無水硫酸鈉干燥，旋干，柱層析純化(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得無色油狀物490mg，收率：72％。

該化合物6-3的表征數據為：1H NMR(400MHz，Chloroform-d，δppm)：3.43(t，J＝5.6Hz，4H)，2.84(s，4H)，1.72(t，J＝5.6Hz，4H)，1.49(s，9H)。

報道二、

4?甲烯基哌啶?1?羧酸叔丁酯的制備

將三苯基甲基溴化膦(1.80g，0.05mol)加入至100mL四氫呋喃中，冰浴下， 加入叔丁醇鉀(5.60g，0.05mol)，攪拌30分鐘，加熱回流1小時，再冰浴冷卻至 0℃，滴加20mL 4?氧基哌啶?1?羧酸叔丁酯 (5g，0.03mol)的四氫呋喃溶液，升 溫至回流攪拌反應4小時。加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有機 相，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系B純 化所得殘余物，得到標題產物4?甲烯基哌啶?1?羧酸叔丁酯 (4.20g，無色油狀)， 產率：86.0％。

2?氧基?7?氮雜螺環[3.5]壬烷?7?甲酸叔丁酯的制備

將4?甲烯基哌啶?1?羧酸叔丁酯 (1g，5.10mmol)和鋅?銅(4.30g，66mmol) 加入至20mL乙醚中，滴加10mL三氯乙酰氯(4.70g，26mmol)的N，N?二甲基甲酰胺，攪拌反應12小時。冰浴下，加入100mL飽和碳酸氫鈉溶液，過濾，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，濾液減壓濃縮。加入50mL 2 M氯化銨的甲醇溶液，分批加入活化鋅粉(16g，0.25mol)，室溫反應12小時。過 濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘余物，得到標題 產物2-氧代-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯 (600mg，白色固體)，產率：50.0 ％。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201710098384.9 氮雜螺環類化合物及其制備方法和應用

[2] [中國發明] CN201110227913.3 三環化合物、其制備方法及其在醫藥上的應用