204255-11-8/磷酸奧司他韋的應用

背景及概述^[1][2]

磷酸奧司他韋(Oseltamivirphosphate)的化學全稱為4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽，是一種防治禽流感的有效藥物。數年前，當禽流感給人類社會帶來禍害的時候，正是美國Gilead公司和瑞士Roche(羅氏)公司聯合研制開發的磷酸奧司他韋，商品名為達菲，應運上市，使禍害人類社會的禽流感得到了控制。之后不少國家將磷酸奧司他韋列為國家戰略儲備藥物，以備不時之需。磷酸奧司他韋是一種神經氨酸酶抑制劑，它的藥物設計可分別參見文獻記載。但是到目前為止，具有工業化價值能付之生產的僅羅氏一家的方法，單從磷酸奧司他韋的產能來看并不足以應對全球的問題。Gilead公司和Roche(羅氏)公司合作開發的方法公開了一種以天然存在的莽草酸和奎尼酸為起始原料，通過縮酮的立體選擇性還原，引入1-乙基丙氧基官司能團，用疊氮試劑、烯丙基胺、或叔丁胺引入含氮官能團，氮丙啶的立體選擇性開環反應等步驟，實現磷酸奧司他韋的工業化生產，此方法雖已經工業化生產，但其合成工藝存在不少問題。

磷酸奧司他韋

應用^[3]

磷酸奧司他韋是一種新型的神經氨酸酶(NA)抑制劑，選擇性極高，除了可用于流感病毒感染癥、伴隨感染癥的支氣管炎、肺炎、全身疼痛、發熱重的疾病的治療和預防，尤其對A和B型流感病毒有效。奧司他韋在1999年在瑞士上市，大量的臨床實踐證明其具有高效，不易耐藥，患者耐受性好，安全性高的優點，在臨床中廣泛被用作預防和治療流感。

制備^[2]

在氮氣保護下，在反應釜中投入乙基(3R，4R，5S)-4-N-乙酰氨基-5-N，N-雙烯丙氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-羧酸12克，1，3-二甲基巴比妥5克，三苯基膦0.3克，醋酸鈀0.07克及無水乙醇55克，攪拌加熱至35℃保溫反應2小時。然后將此氫解反應液在50℃下，滴加至另一含有3.5克磷酸及36.5克無水乙醇的反應釜中，攪拌反應2小時，冷卻至-17℃～-18℃，待結晶完全，過濾。依次使用丙酮洗滌20克x3；正庚烷洗滌20克x3，干燥得磷酸奧司他韋粗品。

主要參考資料

[1]胡善聯, 林江濤, 于學忠, 王愛霞, 朱繼紅, & 崔德健等. (2004). 磷酸奧司他韋治療流行性感冒的成本效果分析. 中華醫學雜志, 84(019), 1664-1667.

[2] 李龍蕓, 蔡柏薔, 王孟昭, & 朱元玨. (2001). 磷酸奧司他韋治療流行性感冒的多中心臨床研究. 中華內科雜志(12), 838-842.

[3] 魏鵬艷, 姜玉瑩, & 錢 昆. (2020). 磷酸奧司他韋的研究進展. 化學工程與技術, 10(6), 7.