204521-63-1/NΕ-棕櫚酰基-L-谷氨酸Γ-琥珀酰亞胺基-Α-叔丁酯的制備

背景及概述^[1]

NΕ-棕櫚酰基-L-谷氨酸Γ-琥珀酰亞胺基-Α-叔丁酯為利拉魯肽合成側(cè)鏈。利拉魯肽，英文名稱為L(zhǎng)iraglutide，是諾和諾德公司于2009年推向市場(chǎng)的一種用于治療2型糖尿病的多肽藥物。利拉魯肽是一種酰化胰高血糖素樣-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑。

制備^[1]

1）Palmitoyl-OSu活化酯的合成

稱取150g棕櫚酸(0.58mol)，加入750mL二氯甲烷，加入67gN-羥基丁二酰亞胺(0.58mol)，滴加73.2gN,N'-二異丙基碳二亞胺(0.58mol),保持室溫(20℃～30℃)反應(yīng)4小時(shí)。過(guò)濾，收集濾液，濾液減壓濃縮至干，加入900mL無(wú)水乙醇重結(jié)晶，過(guò)濾，烘干得182g白色固體，HPLC純度：98.4％，收率：88％。

2）Palmitoyl-Glu-OtBu的合成

稱取160gPalmitoyl-OSu活化酯(0.45mol)，加入1.6L二氯甲烷，加入138gL-谷氨酸-1-叔丁酯(0.0.68mol)，滴加87.7gN,N'-二異丙基乙基胺(0.68mol),保持室溫(20℃～30℃)反應(yīng)3.5小時(shí)。反應(yīng)液用10％硫酸氫鉀水溶液1.6L洗2次，分液，收集有機(jī)相，再用1.6L水洗一次，有機(jī)相濃縮至干，加入1.28L乙酸乙酯重結(jié)晶，過(guò)濾，烘干得184gPalmitoyl-Glu-OtBu，HPLC純度：98.6％，收率：93％。

3）Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu（NΕ-棕櫚酰基-L-谷氨酸Γ-琥珀酰亞胺基-Α-叔丁酯）的合成

稱取140gPalmitoyl-Glu-OtBu(0.32mol)，加入1.4L二氯甲烷，加入36.4gN-羥基丁二酰亞胺(0.32mol)，滴加40.1gN,N'-二異丙基碳二亞胺(0.32mol),保持室溫(20℃～30℃)反應(yīng)4小時(shí)。過(guò)濾，收集濾液，濾液用10％富馬酸水溶液1.4L洗2次，1.4L水洗滌1次，分液，有機(jī)相濃縮至干，分別加入2.1L無(wú)水乙醇重結(jié)晶2次，過(guò)濾，烘干得151g白色固體,HPLC純度：99.41％，收率：88％。

參考文獻(xiàn)

[1]CN109836368-一種高純度利拉魯肽側(cè)鏈的制備方法