20780-75-0/4-碘靛紅的應用

概述^[1]

4-碘靛紅為雜環有機化合物，可用作醫藥合成中間體。

應用^[1]

4-碘靛紅應用舉例如下：如制備化合物7：

1）0℃下二乙胺基磺酰氟(62.00g，387.12mmol)逐滴地加至4-碘靛紅(35.00g，128.19mmol)的DCM(300mL)溶液中。混合攪拌室溫過夜，反應完成后，逐滴地加入碳酸氫鈉水溶液(85g/400mL)，兩層分離，水相DCM(150mL×2)萃取，合并有機相無水NaSO干燥，過濾，減壓移除揮發物。經柱層析純化后，化合物7a為白色固體(24.01g,63.4％)。MS:296(M+H)。

2）化合物7a(24.00g，81.34mmol)溶于THF(100mL)，冰浴下，滴加BH/THF(290mL，1M)，滴畢，自然恢復至室溫，攪拌1小時，TLC顯示反應完全。0℃反應液用10％的檸檬酸水溶液(50mL)淬滅，加水(200mL)，EA萃取(200mL×2)，有機相鹽水洗(200mL×2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至約300mL，化合物7b不經純化直接用于下一步。MS:282(M+H)。

3）化合物7b的EA溶液降溫至0℃，加入DIEA(19mL，161.71mmol)，滴入乙酰氯(12mL，169.68mmol)。反應完全后，反應液加水(100mL)，分液，水相EA萃取(50mL)，合并有機相，鹽水洗(200mL×2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘余物加入80mL(EA:Hex＝1:10)溶液打漿得化合物7c(21.30g，81.0％)。MS:324(M+H)。

4）化合物7c(10.00g，30.95mmol)，3-胺基-5-氯吡嗪-2-硫鈉鹽(6.28g，34.21mmol)，Pd(dba)(1.40g，1.55mmol)，Xantphos(1.80g,3.11mmol)，DIEA(8.00g，62.13mmol)加到1,4-二氧六環(120mL)中，氮氣保護，70℃攪拌5小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物加入EA(50mL)打漿，過濾得化合物7d(9.92g，89.8％)。MS:357(M+H)。4-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺酰胺基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(508mg，1.41mmol)溶于DCM(5mL)，加入TFA(1mL)，室溫攪拌1小時，反應液減壓濃縮，殘余物加NMP(5mL)，KCO(0.81g,5.86mmol)，攪拌5min，加入化合物7d(250mg，0.70mmol)。75℃加熱2小時，冷卻，減壓濃縮，殘余物柱層析純化得到化合物7e(84mg，20.7％)。MS:581(M+H)。化合物7e(185mg，0.32mmol)溶于1,4-二氧六環(3mL)中，加入HCl/1,4-二氧六環溶液(1.2mL，4M)。反應液室溫攪拌，反應完全后，減壓濃縮，殘留物EA(5mL)打漿得化合物7(136mg，82.8％，鹽酸鹽)。MS:477(M+H)。

制備

4-碘靛紅制備如下：

1）3L燒杯中，水合氯醛(50.02g)和NaSO(350.21g)溶解在水(700mL)加熱到35℃，加入適當的苯胺衍生物(60.45g，0.276mol)的溫熱水(200mL)溶液和濃鹽酸(30mL)的水溶液(形成硫酸胺的白色沉淀物)，加入鹽酸羥胺(61.18g，0.88mol)的溫熱水溶液(275mL)。混合溶液手工攪拌(稠膏形成于75-70℃)在80-90℃加熱2h，然后冷卻1h，溫度降至50℃過濾，1L水攪拌過濾，40℃干燥過夜得到化合物8a(69.74g，87％)。MS:291(M+H)。

2）3L燒杯中，硫酸(1L)加熱到60℃，然后移開，加入化合物8a攪拌30mins且溫度不超過65℃。混合溶液被加熱到80℃15mins，冷卻至70℃，倒入碎冰(5L)中，靜置1h，過濾橙紅色沉淀物。水洗(400mL)，過濾得到化合物8b和6-碘靛紅的混合物。60℃下粗品溶解在氫氧化鈉(20g)水溶液(200ml)，醋酸酸化pH＝4.9，0.5h后，冷卻至35℃，化合物8b沉淀過濾，水洗(50ml)(38.37g，59％)。MS:274(M+H)。

主要參考資料

[1]CN201780035294.3可用作SHP2抑制劑的新型雜環衍生物