手機掃碼訪問本站
微信咨詢
米格列奈鈣(mitiglinide calcium)，化學名為(2S)-2-芐基-3-(順-六氫-2-異二 氫吲哚基羰基)丙酸鈣鹽二水合物，臨床用于治療Ⅱ型糖尿病。是由日本Kissei制藥公司研制開發，并于2004年5月首次在日本上市。
米格列奈鈣是繼瑞格列奈、那格列奈后第3個美格列脲類藥物，屬于ATP依賴型鉀離子通道阻滯劑，是苯丙氨酸的衍生物，其作用機制類似磺酰脲，但起效速度更快，且半衰期短，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持續降糖引發的血糖過低，具有“體外胰腺”之美稱。
米格列奈與胰島β細胞磺酰脲受體結合，抑制胰島β細胞膜上ATP敏感的K+通道，造成細胞去極化，細胞內Ca2+濃度升高，從而促進胰島素的分泌，降低血糖。
遺傳毒性：在細菌回復突變試驗中，米格列奈沒有誘發基因的突變。在小鼠淋巴瘤試驗中，在代謝活化條件下米格列奈鈣僅在1047μg/ml以上濃度時誘發基因的變異。在哺乳動物細胞染色體畸變試驗中，在非代謝活化條件下，米格列奈鈣水合物濃度達到1000μg/ml時沒有誘發染色體異常，在1300μg/ml濃度下可誘發染色體異常。在使用大鼠肝細胞進行的程序外DNA合成試驗中，米格列奈沒有誘發程序外DNA合成的作用。在小鼠微核試驗中，米格列奈沒有誘發染色體異常或抑制紡錘體形成的作用。
生殖毒性：在大鼠經口給藥的生育力與早期胚胎發育毒性試驗中，米格列奈鈣水合物對雄性親代動物的無毒性劑量為500mg/kg/日，對雌性親代動物為150mg/kg/日，對生殖功能的無毒性劑量為500mg/kg/日，對胚胎的無毒性劑量為1500mg/kg/日。
在大鼠胚胎-胚仔發育毒性試驗中，1000mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物因引起母體動物低血糖導致胎仔體重下降及骨化延遲，出生后4日內生存率降低；米格列奈鈣水合物對母體動物及胎仔的無毒性劑量為300mg/kg/日。兔胚胎-胚仔發育毒性試驗中，80mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物使胚胎著床后死亡率升高，少數母體動物出現流產；米格列奈鈣水合物對母體動物及胎仔的無毒劑量為20mg/kg/日。在大鼠及兔試驗中，所有劑量下均未發現致畸作用。
致癌性：在小鼠及大鼠連續給藥104周的致癌試驗中，米格列奈沒有顯示出致癌作用。
?改善2型糖尿病患者餐后高血糖（僅限于經飲食、運動療法不能有效控制血糖的患者或在飲食、運動療法的基礎上加用α-葡萄糖苷酶抑制劑后仍不能有效控制血糖的患者）。
將甲醇鈉(9kg)和甲醇(48L)投入到100L反應釜中，攪拌溶解后，打入50L高位槽 中。將丁二酸二甲酯(20kg)投入到200L反應釜中，加熱回流，快速滴加高位槽中甲醇鈉的甲 醇溶液，滴畢回流反應30min，回流狀態下滴加苯甲醛(10.9kg)，滴畢回流攪拌3～5h，HPLC 檢測苯甲醛反應完成，滴加4N NaOH水溶液(38L)，滴畢回流反應4～6h，冷至室溫，用6N HCl 調PH≤2，固體析出，離心，真空干燥得淡黃色固體19kg，即中間體1，收率90％。
檢測200L高壓氫化反應釜氣密性，將中間體1(19kg)、甲醇(95L)和含5％Ru(OAc)2 [(S)-BINAP]的分子篩(SBA-15)載體催化劑(0.95kg，自制)投入到反應釜中， 用N2置換反 應釜內空氣后，加熱至50℃，常壓通氫10h，冷卻，過濾，濾液減壓濃縮至干，所得固體用乙酸 乙酯重結晶，真空干燥得類白色固體15.5kg，即中間體2，收率81％，手性純度99.5％e.e.。
在500L的反應釜中，加入乙酸乙酯(225L)，三乙胺(1.8kg)、咪唑(9.8kg)和中間體 2(15kg)，攪拌冷卻至-10℃，滴入氯化亞砜(17.2kg)，滴加完畢，在-10℃～-5℃下繼續攪拌 6h，滴加入順-全氫異吲哚(9kg)，滴畢，于室溫下攪拌反應18h，向反應液中加入1N鹽酸 (150L)攪拌1h后，分液，有機層水洗，用1N的氫氧化鈉溶液(100L×3)提取，合并水層，用乙 酸乙酯洗滌(50L)，取水層用1N的鹽酸調至PH＝3，水層用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有 機層，飽和食鹽水(50L×3)洗滌，有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到油狀物 19.8kg，即中間體3收率：87％。
將中間體3(19.8kg)和無水乙醇(99L)投入到200L反應釜中，攪拌溶解，加入2N氫 氧化鈉溶液(35L)，混勻后分批打入高位槽中。向500L反應釜中加入5％氯化鈣水溶液 (155L)，攪拌，滴加高位槽溶液，滴畢劇烈攪拌反應3～5h，離心，將濾餅用95％乙醇(99L)重 結晶打漿，離心，真空干燥(50℃/0.09MPa)，得目標化合物Ⅰ米格列奈鈣16.1kg，收率73％。
[1] 米格列奈鈣片說明書
[2] [中國發明,中國發明授權] CN201410491780.4 一種改進的米格列奈鈣的工業化制備方法