209253-81-6/7β-依普利酮的制備方法

背景及概述^[1]

依普利酮通過與醛固酮受體結合，阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)中的醛固酮，從而發揮降低血壓的作用。7β-依普利酮為依普利酮光學異構體。

制備^[1]

7β-依普利酮制備如下：4-口5-L圓底燒瓶裝有機械攪拌器，帶有氮氣導管的添加漏斗，溫度計和帶有擴散器的冷凝器，擴散器與次氯酸鈉洗滌器連接。3.05L甲醇中的二酮(83.20)加入到燒瓶中。將67.85g25％(w/w)甲醇鈉的甲醇溶液通過添加漏斗加入，攪拌下氮氣下經15分鐘向燒瓶滴加醇鹽。得到暗橙色/黃色漿液。反應混合物加熱到回流反應20小時并在繼續回流的同時滴加175ml4N鹽酸(注意：HCN在該操作期間揮發)。然后回流冷凝器換為蒸餾頭，通過蒸餾去除1.6L甲醇，同時以與蒸餾速度匹配的速度通過漏斗滴加1.6L10％氯化鈉水溶液。反應混合物冷卻到室溫，用2.25L等份二氯甲烷萃取兩次。合并的萃取液用750ml等份冷的1N氫氧化鈉和飽和的氯化鈉洗滌。有機層通過在常壓下甲醇的共沸蒸餾來干燥，至1L最終體積(取出總量的0.5％用于分析)。將濃縮的有機溶液(羥基酯)加回到向以前一樣裝備但是沒有HCN阱的源反應燒瓶中。燒瓶冷卻到0℃，氮氣攪拌下加入30.7g甲磺酰氯。添加漏斗中有32.65g三乙胺，經15分鐘加入，溫度保持5℃。

繼續攪拌2小時，同時反應混合物升至室溫。制備由250gDowex50W×8-100酸離子交換樹脂組成的柱子，并且在使用前用250ml水，250ml甲醇和500ml二氯甲烷洗滌。反應混合物從該柱子中流下并收集。制備新鮮的柱子并重復上述方法。制備第三個250g柱子，其由Dowex1×8-200堿性離子交換樹脂組成，并且和如上所述酸處理一樣預處理。反應混合物從該柱子中流下并收集。制備第四個堿性樹脂柱子，反應混合物又從該柱子中流下并收集。流經各柱子后兩次用250ml二氯甲烷沖洗柱子。每次流過需要-10分鐘。合并溶劑洗脫液和反應混合物，體積真空減少到-500ml，其中2％取出用于分析。剩余的進一步減少至150ml最終體積(粗產物甲磺酸酯溶液)。向源5-L反應系列加入960ml甲酸，472ml乙酸酸酐和23.70g甲酸鉀。

該混合物在氮氣下攪拌下加熱到70℃反應16小時。然后溫度升至100℃，并且經30分鐘通過添加漏斗加入粗產物甲磺酸酯溶液。隨著將二氯甲烷蒸餾出反應混合物，溫度降低到85℃。所有的去除后，溫度攀回到100℃，并且保持2.5小時。反應混合物冷卻到40℃，壓力下去除甲酸，直到達到最小攪拌體積(-150ml)。殘余物冷卻到室溫并加入375ml二氯甲烷。稀釋的殘余物用冷的1L部分飽和的氯化鈉溶液，1N碳酸鈉和又一次用氯化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥(150g)，過濾得到暗亮紅棕色溶液(粗產物烯酯溶液)。4-口有套層的1L反應器裝有機械攪拌器，冷凝器/擴散器，溫度計和帶有氮氣導管的添加漏斗。攪拌下氮氣下向反應器中加入600ml二氯甲烷中粗產物烯酯溶液(大約60g)。向其中加入24.0g二元磷酸鉀，然后加入87ml三氯乙腈。外部冷卻水通過反應器套層，反應混合物冷卻到10℃。經30分鐘向分液漏斗加入147ml30％過氧化氫。加完后，初始的暗亮紅棕色反應混合物變為淺黃色。在加入的至始至終反應混合物保持在10±1℃并且繼續攪拌過夜(共23小時)。分離各相，含水部分用120ml部分的二氯甲烷萃取兩次。然后加入210ml3％亞硫酸鈉溶液洗滌合并的有機相。重復第二次，此后，通過淀粉/碘化物試紙測得有機部分和含水部分兩種都對過氧化物呈陰性。有機相依次用210ml等份冷的1N氫氧化鈉，1N鹽酸洗滌和最后用鹽水洗滌兩次。共沸蒸餾干燥有機相至-100ml體積，加入新鮮的溶劑(250ml)，共沸蒸餾至相同的100ml，并真空去除殘留的溶劑，得到57.05g粗產物，是粘的黃色泡沫物7β依普利酮。

主要參考資料

[1] (CN1253564)9,11-環氧甾族化合物和其中有用的中間體的制備方法