209783-80-2 / 恩替諾特說明書

背景及概述^[1]

恩替諾特是Syndax制藥公司的主要候選產(chǎn)品，中文譯名“恩替諾特”，已經(jīng)在 800 名癌癥患者身上研究觀察實體瘤與惡性血液病的客觀腫瘤反應(yīng)。恩替諾特可選擇性地針對與腫瘤生物學(xué)最相關(guān)的HDAC亞型，能使腫瘤細(xì)胞中失控基因的表達(dá)正常化，從而恢復(fù)對其他靶向治療藥物的靈敏度。恩替諾特因其在乳腺癌和肺癌獲得的出色臨床結(jié)果，正準(zhǔn)備開展關(guān)鍵的 III 期臨床試驗。

恩替諾特是第一個在乳腺癌 II 期臨床隨機(jī)對照研究中得到陽性結(jié)果的HDAC 抑制劑，也是唯一一個處于乳腺癌晚期臨床開發(fā)的 HDAC 抑制劑。恩替諾特于2013年9 月被 FDA 授予突破性療法認(rèn)定，與芳香化酶抑制劑依美西坦（阿諾新）聯(lián)用，用于經(jīng)非甾體芳香酶抑制劑（NSAIs）治療后病情惡化的絕經(jīng)乳腺癌患者，治療局部復(fù)發(fā)或雌激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。FDA基于一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果指定恩替諾特為突破性治療藥物，該研究表明恩替諾特與依美西坦連用能延長無進(jìn)展生存率和總生存率。

制備^[1]

3-(2-羥乙基)吡啶和二羰基咪唑（CDI）在四氫呋喃（THF）中于 10 ℃攪拌 1 h。向反應(yīng)液中加入4-氨甲基苯甲酸、 1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）和三乙胺的 THF 混懸液，在室溫下攪拌 5 h，反應(yīng)液旋蒸除去 THF 后溶于水中，用鹽酸酸化溶液析出固體，濾過，濾餅分別用水和甲醇洗滌，得到純化的化合物1。化合物1和 CDI 在 THF 中于 60 ℃下攪拌 3 h，待?；溥蚧纬珊?，將澄清溶液冷卻至室溫，向溶液中加入1,2-苯二胺和三氟乙酸（TFA），繼續(xù)攪拌 16 h。反應(yīng)混合物旋蒸除去 THF，粗產(chǎn)物在己烷和水混合液中攪拌1h后濾過干燥。濾餅在二氯甲烷中研磨清洗兩次，得到純化的恩替諾特。恩替諾特的合成路線見圖2。

藥理作用^[1]

恩替諾特在核小體內(nèi)的組蛋白乙酰化/去乙?；邪l(fā)揮重要作用，主要通過抑制組蛋白去乙?；饔?，在體內(nèi)和體外促進(jìn)血液和癌細(xì)胞基因的表達(dá)。恩替諾特能夠誘導(dǎo) p21WAF-1/CIP-1 基因的表達(dá)，而不依賴于 p53 的活性。多項體內(nèi)和體外研究表明恩替諾特具有抗腫瘤活性。臨床前藥理研究表明恩替諾特在口服和靜脈注射下的血漿濃度峰值分別為30～40、10 min。無論哪種給藥方式，恩替諾特在大鼠、小鼠和狗體內(nèi)半衰期（t_1/2）相似，均約為1h?？诜o藥的生物利用度約為 81%。在所有物種中都表現(xiàn)出骨髓抑制的劑量限制毒性（DLT）。

一項納入了晚期實體瘤或淋巴瘤患者的Ⅰ期臨床試驗，評估最大耐受劑量（MTD）和 DLT，為開展Ⅱ期試驗推薦劑量，并評估恩替諾特的藥動學(xué)和藥效學(xué)。結(jié)果顯示，按照每日劑量服藥，第一劑量水平就超過了最大耐受劑量。初步分析人體內(nèi)藥動學(xué)表明，恩替諾特的t_1/2 為 39～80 h，MTD為10mg/m2，DLT 反應(yīng)包括惡心、嘔吐、疲勞和厭食。恩替諾特的暴露量為劑量相關(guān)性，呈線性藥動學(xué)。免疫熒光分析在所有劑量水平恩替諾特都能增加外周血管單個核細(xì)胞中組蛋白 H3 的乙?；?。

臨床實驗^[1]

2014年6月30日，Syndax 制藥公司宣布國家癌癥研究所（NCI）的癌癥治療和診斷部門（DCTD）和 FDA 就恩替諾特治療晚期乳腺癌患者關(guān)鍵的Ⅲ期臨床試驗計劃達(dá)成了一致，開始招募首個受試對象。該項隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗（E2112）評估恩替諾特與依西美坦（類固醇芳香酶抑制劑）聯(lián)合用藥的有效性，主要指標(biāo)為是否改善激素受體陽性（HR+）的絕經(jīng)期婦女和男性乳腺癌患者的PFS和/或 OS。試驗預(yù)計于 2017 年年中完成。

展望^[2]

組蛋白去乙酰化酶通過組蛋白的去乙酰化， 使DNA 更緊地纏繞在組蛋白上，從而導(dǎo)致這些 DNA不易被基因轉(zhuǎn)錄因子接觸，結(jié)果導(dǎo)致與細(xì)胞分化、細(xì)胞周期阻滯、腫瘤免疫、受損細(xì)胞凋亡等有關(guān)的蛋白的表達(dá)受到抑制，促進(jìn)癌癥的發(fā)展。因此抑制組蛋白去乙?；傅淖饔媚苡羞x擇性地恢復(fù)癌癥抑制因子和其他抗癌基因的表達(dá)。組蛋白去乙?；笧橹委煱┌Y提供了新靶點。

恩替諾特是一種新穎的口服 HDAC1 抑制劑，不論作為單一藥劑或是與現(xiàn)有商業(yè)可獲得的靶向治療藥物的組合，都具有安全性和有效性，使其有別于其他 HDAC 抑制劑。目前完成的臨床前、Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗也都證實了本品安全性和有效性，F(xiàn)DA 根據(jù)其一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果指定本品為突破性治療藥物。Ⅲ期臨床試驗也已開始，期待后續(xù)試驗進(jìn)展結(jié)果，如能在Ⅲ期臨床中得到預(yù)期的結(jié)果，將會解決尚未滿足的臨床用藥需求，給大批晚期乳腺癌患者帶來更多的生存獲益。

主要參考資料

[1]李鵬坤,肖桂芝,田紅,馬海英.組蛋白去乙?；敢种苿┒魈嬷Z特[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2015,30(03):341-344.