2103-57-3/曲美他嗪雜質(zhì)C

【背景及概況】^[1][2][3]

隨著臨床醫(yī)師對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）的認識逐漸深入，其治療方法也在不斷進展，保守的藥物治療（如抗血小板、溶栓、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸酯制劑、調(diào)脂療法）和介入治療成為目前治療冠心病的主要方法。但上述藥物主要是通過改善局部缺血心肌的氧供需平衡，間接發(fā)揮心肌保護作用，故治療后仍有患者留有心力衰竭的癥狀或體征，臨床療效受到一定限制。

曲美他嗪為哌嗪類衍生物，是一種新型的抗心肌缺血藥，主要通過抑制3-酮酰輔酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸β氧化，增加葡萄糖氧化，改善糖酵解與糖氧化耦聯(lián)，優(yōu)化心肌細胞能量代謝。大量基礎研究證實，鹽酸曲美他嗪能減少細胞內(nèi)H ⁺、Na⁺、Ca²⁺的超載，抑制氧自由基生成，穩(wěn)定線粒體膜功能狀態(tài)，具有抗氧化、抗凋亡等多種細胞保護作用，且不影響血流動力學，無副性肌力作用。其良好的藥物學效應，受到臨床醫(yī)師的日益青睞。鹽酸曲美他嗪作為一種新型改善心肌能量代謝藥物，在心力衰竭中的治療效果已經(jīng)得到肯定，無明顯毒副作用，治療耐受性好，安全可靠，值得臨床推廣應用。但是，對于治療患者的心律失常，改善患者的病死率以及長期應用的不良反應等臨床資料較少，還有待進一步的研究。目前檢測到的曲美他嗪雜質(zhì)主要有8種，包括曲美他嗪雜質(zhì)A、曲美他嗪雜質(zhì)B、曲美他嗪雜質(zhì)C、曲美他嗪雜質(zhì)D、曲美他嗪雜質(zhì)E、曲美他嗪雜質(zhì)F、曲美他嗪雜質(zhì)G、曲美他嗪雜質(zhì)H、曲美他嗪雜質(zhì)I，可能來源于原料藥中的工藝雜質(zhì)、反應副產(chǎn)物及未反應的起始物料、中間體及試劑等。隨著生活質(zhì)量的提高，人們對藥品安全越來越重視，而藥品中雜質(zhì)直接關系到藥品的質(zhì)量，《化學藥物雜質(zhì)研究的技術指導原則》對雜質(zhì)分析進行了系統(tǒng)的規(guī)定，雜質(zhì)的快速定性對研發(fā)過程質(zhì)量控制及工藝優(yōu)化有較好的指導意義。

【結構】^[4]

曲美他嗪雜質(zhì)C，化學名2,3,4-三甲氧基苯甲醛，中文別名三甲氧基苯甲醛，白色至灰白色結晶粉末，CAS號2103-57-3，分子式C₁₀H₁₂O₄，分子量196.20000，密度1.133g/cm³，熔點38-40°C(lit.)，沸點168-170ºC at 760mmHg，閃點>230°F，折射率1 n20/D 1.5547(lit.)，結構式如下：

【合成】^[3][5]

曲美他嗪雜質(zhì)C的合成如下：

方法1：以沒食子酸衍生物2，3，4-三 羥基苯甲醛為主原料，硫酸二甲酯為烷化劑，在相轉(zhuǎn)移催化劑季胺鹽及氫 氧化鈉的存在下，通過O-烷化方法進行甲基化反應，化學反應式如下：

控制反應溫度50～70℃，反應后物料靜置分層，取上層油狀物經(jīng)水洗至中性，減 壓蒸餾，精制得白色結晶粉末即為產(chǎn)品曲美他嗪雜質(zhì)C。烷化劑硫酸二甲酯、催化劑季胺鹽及氫 氧化鈉分次投料，使甲基化反應分為多階段完成；各物料的重量投料比如下：2，3，4-三羥基苯甲醛∶硫酸二甲酯∶PTC催化劑＝1∶3～4∶0.08～0.1。投料方案，使2，3，4-三甲氧基苯甲 醛產(chǎn)物收率達88％；采用新型相轉(zhuǎn)移催化劑，反應條件溫和、純度達99％以上，高純度產(chǎn)品可確保本產(chǎn)品作為醫(yī)藥生產(chǎn)的中間體的可靠性。本制備工藝簡單，設備投入少，工藝條件易于控制，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了方便。本發(fā)明的原料沒食子酸衍生物2，3，4-三羥基苯甲醛可采用天然林產(chǎn)物五倍子為最初原料制得，我國的天然林產(chǎn)資源豐富，成本大降低。以五倍子提取沒食子酸，經(jīng)合成方法得到本發(fā)明制備的產(chǎn)品，其市場價格提高10倍以上，能取得可觀的經(jīng)濟效益。

方法2：一種醫(yī)藥中間體2,3,4?三甲氧基苯甲醛（曲美他嗪雜質(zhì)C）的制備方法，包括如下步驟：

1）以焦性沒食子酸為原料，硫酸二甲酯為烷基化試劑，在氫氧化鈉存在下，通過O?烷化反應進行甲基化，各物料投料重量比：焦性沒食子酸：硫酸二甲酯：30%氫氧化鈉溶液=1:3.3?4:4，反應溫度30?60℃，優(yōu)選保溫30分鐘，反應結束分層，取上層油層，水洗到中性，得中間體1,2,3?三甲氧基苯，優(yōu)選將硫酸二甲酯和氫氧化鈉分批投料使甲基化反應分多階段完成。

2）將步驟1）得到的中間體1,2,3?三甲氧基苯與Vilsmeier?Haack試劑進行甲酰化反應，Vilsmeier?Haack試劑為DMF和三氯氧磷的混合物，二者比例任意，優(yōu)選DMF：三氯氧磷=1：2，控制反應溫度70?80℃，優(yōu)選保溫10小時，反應結束后，水解，乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾，流出物冷卻結晶產(chǎn)品，各物料投料重量比優(yōu)選為1,2,3?三甲氧基苯：DMF：三氯氧磷=1：1：2。合成路線如下圖所示：

【應用】^[2][3][5]

2，3，4-三甲氧基苯甲醛，是一種重要的醫(yī)藥中間體，可用于新型藥物Ca²⁺通道阻滯劑地合成。該藥可選擇性用于腦動脈，減少頭痛發(fā)生率，在歐美市場有一定的需求量。也可作為曲美他嗪雜質(zhì)C，可用于曲美他嗪研發(fā)過程中的標準制定中，雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析方法，準確地分辨與測定雜質(zhì)的含量并綜合藥學、毒理及臨床研究的結果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。由于藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，還與藥品中的雜質(zhì)有關。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質(zhì)是引起過敏的主要原因。所以規(guī)范地進行雜質(zhì)的研究，并將雜質(zhì)控制在一個安全、合理的范圍之內(nèi)，將直接關系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。在進行曲美他嗪仿制藥研發(fā)過程中，要對已上市的同品種產(chǎn)品的質(zhì)量進行詳細研究，分析其雜質(zhì)的種類包括曲美他嗪雜質(zhì)C及其含量，并與在研產(chǎn)品進行全面的質(zhì)量對比，據(jù)此再制訂出在研產(chǎn)品的雜質(zhì)限度，包括曲美他嗪雜質(zhì)C的限度。

【參考文獻】

[1] 張瑩, 史大卓. 曲美他嗪優(yōu)化心肌代謝的研究進展[J]. 醫(yī)學綜述, 2015, 21(13): 2313-2316.

[2] 夏銘蔚, 馬禮坤. 曲美他嗪在心血管疾病中的臨床應用進展[D]. , 2008.

[3] 張宗和;黃嘉玲;徐浩;李丙菊;秦清;仲崇茂.醫(yī)藥中間體2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制備方法 . CN200310112817.X ，申請日2003-12-31

[4] 王六五;魏巍;魏曉廷;王鎖海. 一種2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制備方法. CN201210383432.6，申請日 2012-10-11

[5] 化學藥物雜質(zhì)研究的技術指導原