21075-83-2 / 1-叔丁氧羰基-1-甲基肼的制備方法和應用

背景及概述^[1]

1-叔丁氧羰基-1-甲基肼又叫1-boc-1-甲基肼，是一種醫藥原料，可以用制備阿拉莫林中間體N,N,N'-三甲基肼。阿拉莫林(Anamorelin)是一種生長素釋放肽受體激動劑，由赫爾辛醫療股份有限公司(Helsinn)研發，在非小細胞肺癌患者中被開發用于厭食癥、惡病體質或意想不到體重減輕的治療。

制備^[1-2]

報道一、

將7.2g甲基硫酸肼(49.9mmol)加入到144ml水中，冷卻至5℃，加入4.6gNaHCO₃固體，用NaOH水溶液調節pH至10，向其中滴加144ml(Boc)₂O(49.95mmol)的四氫呋喃溶液，攪拌12h，TLC監測反應完全(展開劑：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到無色透明液體1-叔丁氧羰基-1-甲基肼6.0g(收率82％)。

報道二、

將甲基肼(3.07g，66.7mmol)溶解于氯仿(60ml)中，在0℃下冷卻得到冷卻液a，將二碳酸二叔丁酯(13.11g，60mmol)溶解于氯仿(60ml)中得到混合液，并將混合液逐滴加入到所述的冷卻液a中攪拌30min得到懸浮液，將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜，所得反應混合液過濾，所得濾渣用用碳酸氫鈉1M(60ml)洗滌，蒸除溶劑得到1-叔丁氧羰基-1-甲基肼(8.38g，57.4mmol，86％)。¹HNMR(CDCl₃,δppm):1.5(s,9H,Boc)；3.05(s,3H,CH₃)；10.10(m,1H,NH).

應用^[1]

CN201611091396報道了以1-叔丁氧羰基-1-甲基肼為反應原料，利用甲醛類化合物與鈀催化劑/氫源交替反應的方法一鍋煮制備關鍵中間體N,N',N'-三甲基肼羧酸叔丁酯，該方法操作簡單，所用原料安全易得，與現有技術方法相比收率提高；另一方面，本申請的方法將N,N',N'-三甲基肼羧酸叔丁酯與鹽酸在有機溶劑中反應，可直接高收率高純度的得到N,N,N'-三甲基肼鹽酸鹽的結晶產品。N,N,N'-三甲基肼可以用制備阿拉莫林。

主要參考資料

[1][中國發明] CN201611091396.0 阿拉莫林中間體的制備方法

[2][中國發明]CN201711420099.0一種Fmoc-Aza-β³-Ala的合成方法