2116-65-6 / 4-芐基吡啶的應用

背景

4-芐基吡啶是一種有機合成中間體和醫藥中間體可用于實驗室研發過程和化工醫藥合成過程中，是合成酒石酸艾芬地爾的關鍵原料。

制備^[1]

將4-苯甲?；拎ぃ?4,2.0g，11mmol），碘化鈉（3.3g，22mmol）在氫溴酸（12ml）和乙酸（8ml）中的混合物在115℃下加熱至溫和回流。 通過注射泵在30分鐘內將次磷酸（3.4ml，50％，33mmol）緩慢加入到反應中。 通過TLC監測反應并在5小時內完成。 處理并除去溶劑，得到1.7g深紅色油狀物。 （92％產率）。 粗反應產物的NMR與真實樣品的NMR相同。

應用^[2]

可用于制備酒石酸艾芬地爾。酒石酸艾芬地爾(Ifenprodil Tartrate)，又稱酒石酸芐哌酚胺，最早是由法國Sanofi-Synthelabo公司開發的腦循環代謝促進劑，它是一種新型的選擇性NMDA受體拮抗劑，其作用具有高度的選擇性，避免了非選擇性NMDA受體拮抗劑藥物的不良反應，因此具有高度的安全性。長期的藥理、毒理和臨床試驗證明其治療效果好、毒性小，是一種具有良好市場前景的藥物。

向反應瓶中分別加入4-羥基苯丙酮3.0g(0.02mol)，溴化銅8.8g(0.039mol)，乙酸乙酯15ml，氯仿15ml，攪拌，回流反應3h后，過濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌，回收；洗液和濾液合并，濃縮回收部分溶劑，將溶液轉入層析硅膠柱中，用加壓法快速過濾，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮淺棕色溶液，濃縮濾液，得淺棕色固體，所得固體加入乙醚，攪拌溶解。向反應液中滴加石油醚，逐漸析出白色沉淀。繼續攪拌30分鐘，過濾。用適量石油醚洗，收集固體，干燥，得白色粉末固體1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮4.6g。mp：94℃～96℃，HPLC：99.2％。NMR(DCl3，δppm)：CH31.92(3H，d)；CH5.27(1H，dd)；C6H46.92～8.02(4H)。

將所得固體加入30ml甲醇，攪拌溶解，再加入3.5ml(0.022mol)4-芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應，降至室溫。HPLC：94％。反應液不必進行額外處理，可直接用于后續氫化實驗。

將所得反應液再加入甲醇50ml，氯化鎳6水合物15g(0.063mol)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5～10℃，緩慢分批加入硼氫化鈉7.5g(0.198mol)，加畢，繼續攪拌0.5小時。然后用3N HCl調反應液為酸性，濃縮，冷凍下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾白色固體(含一分子異丙醇)4.3g。收率：55.8％，mp：108℃～109℃，HPLC：99.5％。

主要參考資料

[1] Organic Letters, 13(19), 5220-5223; 2011

[2]CN200610012919.8 酒石酸艾芬地爾合成新方法