212322-56-0 / 達比加群酯中間體1的合成方法

背景及概述^[1]

達比加群酯中間體1可用于合成達比加群酯。達比加群酯是由德國勃林格殷格翰公司研發，于2008年4月在德國和英國率先上市。達比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，是Dabigatran的前體藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑。其化學名稱為：3-[[2-[[[4-[[[己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯甲磺酸鹽。

制備^[1]

1)向1000mL反應瓶中加入4-甲氨基-3-硝基苯甲酸50g、二氯甲烷300mL、DMF3mL，攪拌下加熱至40℃后，滴加氯化亞砜90g，0.5h滴加完畢，保持40℃回流反應5h，減壓濃縮至干，得黃色固體；

2)在步驟1)所得產物中加入500mL二氯甲烷，攪拌至固體基本溶解，加入三乙胺38.5g，加熱至40℃后，滴加N-2-吡啶基-丙氨酸乙酯45g，0.5h滴加完畢，保持40℃回流反應5h；待反應液降至室溫后，分別用600mL飽和碳酸氫鈉溶液和600mL水洗滌，萃取所得有機層用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至干得油狀物，加入500mL無水乙醇溶解，攪拌降溫結晶，-7℃冷凍過夜，次日抽濾，50℃真空烘干2h，得黃色固體64.4g，HPLC檢測純度為99.22％；

3)將100mL水加入250mL反應瓶，用冰醋酸調pH為3，加入鐵粉4.48g，機械攪拌下加熱至70℃后，攪拌0.5h，滴加步驟2)所得產物7.45g的乙醇的溫溶液112.5mL，20min內滴加完畢，保持70℃反應0.5h；反應完畢后，用碳酸鈉飽和溶液將pH值調為8，熱濾，100mL×2二氯甲烷萃取，200mL水洗滌合并后的二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，負壓濃縮得油狀物，加入10mL乙酸乙酯加熱溶解完全，攪拌降溫結晶，冰箱冷凍過夜，次日過濾，冰凍乙酸乙酯洗滌，40℃真空烘箱干燥，得淺黃色達比加群酯中間體1固體4.9g，HPLC檢測其純度為99.02％。

參考文獻

[1][中國發明]CN201410310415.9一種制備達比加群酯中間體的方法