2140-11-6 / 2′,3′-O-異丙叉肌苷的制備和應用

背景及概述^[1]

2',3'-O-異丙叉肌苷是一種醫藥中間體，可用于制備卡培他濱。卡培他濱(Capecitabine)是5-氟尿嘧啶的前藥。該化合物本身無細胞毒性，在體內酶的作用下經3步酶解代謝為5-FU(5-氟尿嘧啶)而發揮抗腫瘤作用。

制備^[1]

取肌苷100g(0.368mol)，加入400ml丙酮，在攪拌下加入40ml濃硫酸，加熱至回流，待固體完全溶解后加入100g無水硫酸銅，繼續回流5小時，TLC跟蹤反應，待反應完畢，加入160g碳酸鈉中和反應，除去無機鹽，丙酮洗滌，合并濾液，減壓蒸出溶劑，殘渣中加入60％乙醇200ml，熱溶，趁熱過濾，濾液冷藏，得淡黃色晶體96g，熔點：192～196℃，收率：83.7％。

應用^[1]

2',3'-O-異丙叉肌苷制備卡培他濱的方法如下：

(1)2′，3′-異亞丙基-5-溴代-次黃嘌呤核苷

將93.6g(0.30mol) 2',3'-O-異丙叉肌苷中加入400mlDMF，溶解后分別加入50g亞磷酸三苯酯和34.2g(0.36mol)溴甲烷，在40℃攪拌5小時，TLC跟蹤反應，反應結束后，批次加入400ml的二氯甲烷和2％的亞硫酸鈉溶液300ml，萃取，收集有機層，減壓蒸干溶劑，200ml乙酸乙酯加熱溶解，冷藏過夜，有晶體析出，過濾得白色晶體(3)88.8g，熔點：212～215℃，收率：78.9％。

(2)2′，3′-異亞丙基-5-脫氧-次黃嘌呤核苷

將60g(0.16mol)(3)、50g乙酸鈉、5g5％的鈀炭和400ml甲醇投入1000ml的氫化瓶中，通氫氣進行氫化，直到氫氣不再反應，過濾減壓濃縮至有固體析出，分批加入200ml二氯甲烷和200ml水，萃取，收集有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色固體，直接進入下步反應。

(3)三乙酰基核糖

將40g(0.135mol)(4)加入500ml的反應瓶中，分別加入200ml醋酐、0.25ml濃硫酸、1.0ml磷酸，加熱至100℃，TLC跟蹤至原料(4)點消失，過濾，減壓蒸干溶劑，加入200ml甲醇加熱溶解，冷藏結晶，并重結晶，得白色晶體(I)30g，產率85.5％，熔點62～64℃，元素分析C11H16O7，計算值(％)：C 50.76，H 6.15；實測值(％)：C50.69，H6.13。1H-NMR(CDCl3)：δ1.38(s，3H，Me)，2.06-2.12(s，9H，CH3COO-)，4.31(m，1H，3-H)，5.10(m，1H，4-H)，5.32(d，1H，2-H)，6.14(s，1H，1-H)。

(4)甲硅化反應

將17.1g(0.133mol)5-FC、26g硅氮烷、0.5g硫酸銨、100ml甲苯依次加入250ml三口燒瓶中，加熱攪拌至回流，反應3小時后。減壓蒸干甲苯和過量的硅氮烷，剩余物備用。

(5)2′，3′-二乙酰基-5′-脫氧-5-氟胞苷

將上述反應的甲硅化物，加入200ml二氯甲烷使之溶解，再將30g(0.115mol)(I)溶解在20ml二氯甲烷中，加至上述反應液中，攪拌，將反應體系溫度降至5℃時，緩慢滴加17ml四氯化錫與40ml二氯甲烷的混合物，體系溫度控制在10℃以下。滴加完畢后，升溫至10℃反應1.5小時，再常溫反應2小時。反應完畢，加入66g碳酸氫鈉，劇烈攪拌20分鐘，控制滴加13ml水，繼續攪拌1小時，過濾，加二氯甲烷洗滌殘渣，合并濾液。硫酸鎂干燥有機層，過濾，減壓蒸干二氯甲烷，加入25ml甲醇溶解固體，冷藏，結晶，過濾，甲醇洗滌結晶，得白色固體(5)31.0g，收率為81.2％，熔點190～194℃。

(6)卡培他濱的合成

將23g吡啶和125ml二氯甲烷，攪拌，降溫，待內溫降至0℃時，滴加12.5g(0.083mol)氯甲酸正戊酯，反應體系控溫5℃以下。滴加完畢后，再緩慢滴加100ml二氯甲烷溶解25g(0.076mol)(6)的混合物。滴加完畢后，繼續反應約2小時，TLC鑒定反應終點。反應完畢后用水500ml批次洗滌(200ml、200ml、100ml)，分出有機層。減壓蒸 盡溶劑，加入200ml的甲醇使之溶解，室溫下通入氨氣，薄層鑒定反應終點。減壓蒸去甲醇，加水50ml，用氯仿(3×50ml)萃取，合并氯仿層，用水洗滌3次，無水硫酸鎂干燥，減壓回收氯仿，加入50ml丙酮，攪拌有晶體析出，過濾，得白色產品22g。50ml乙酸乙酯重結晶，得白色晶體(II)22.1g，收率為80.5％。

參考文獻

[1] [中國發明] CN200910144408.5 一種抗腫瘤藥物卡培他濱及其中間體的合成方法