21679-14-1 / 氟達拉濱的制備和臨床應用研究

背景及概述^[1-3]

氟達拉濱的化學名稱是9-beta-D-阿拉伯呋喃糖-2氟腺苷。氟達拉濱是一種抗代謝的氟化嘌呤核苷類似物，它對淋巴細胞有高度的選擇性，它能夠抑制處于靜止期細胞DNA的修復及處于分裂期細胞DNA的合成，并且具有促進這些細胞凋亡的作用，已顯示出良好療效果，目前被廣泛的運用于治療各種血液系統疾病，尤其是慢性B淋巴細胞白血病。

臨床應用研究^[1-2]

報道一、

沈陽維康醫院血液腫瘤科張華南探究了急性髓系白血病采用氟達拉濱聯合中劑量阿糖胞苷的鞏固治療效果。方法：于2011年3月至2017年4月這一期間,隨機選取本院收治的急性髓系白血病患者104例,并按照數字表法分為兩組,對比組予以氟達拉濱聯合大劑量阿糖胞苷治療,實驗組予以氟達拉濱聯合中劑量阿糖胞苷治療。隨訪12個月。并對比兩組患者不良反應有關指標的變化、外周血T細胞水平變化、外周血NK細胞水平變化以及生活質量評分。結果：實驗組患者治療期間PLT最低值明顯比對比組高（P<0.05）;治療后實驗組患者外周血T細胞CD3+、CD3+CD4+高于治療前,對比組患者T細胞CD3+、CD3+CD4+低于治療前,且兩組患者治療后T細胞CD3+、CD3+CD4+水平的比較（P<0.05）;治療后實驗組外周血NK細胞水平變化高于治療前,對比組低于治療前,且兩組患者治療后外周血NK細胞水平變化的對比（P<0.05）。結論：急性髓系白血病采用氟達拉濱聯合中劑量阿糖胞苷鞏固治療效果顯著。

報道二、

鄭州大學附屬南陽市中心醫院血液科鄭麗探討了利妥昔單抗聯合氟達拉濱治療淋巴瘤對患者炎癥指標、補體水平的影響。方法:選取2017年5月至2019年5月于我院就診的84例淋巴瘤患者,按隨機數字表法分為兩組,各42例。兩組均予以米托蒽醌、地塞米松治療,對照組在此基礎上采用氟達拉濱治療,觀察組加用利妥昔單抗治療。比較兩組客觀緩解率、炎癥指標、淋巴瘤國際預后指數（IPI）評分、補體水平及不良反應發生狀況。結果:觀察組客觀緩解率為76.19%,高于對照組,差異有統計學意義（P<0.05）;兩組炎癥指標、IPI評分及補體水平治療前相比,差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組治療后IL-17、IL-21及IPI評分為（203.14±18.65）pg/mL、（302.86±22.35）pg/mL、（0.54±0.07）分,低于對照組,差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組治療后C3、C4水平為（0.83±0.19）g/L、（0.24±0.05）g/L,低于對照組,差異有統計學意義（P<0.05）;兩組不良反應相比無統計學差異。結論:利妥昔單抗聯合氟達拉濱治療可提高淋巴瘤患者客觀緩解率,降低機體炎癥反應,調節補體水平,改善免疫功能,且未增大不良反應風險,值得廣泛應用。

制備^[3]

報道一、

在50ml的反應瓶中加入10ml乙醇和10ml氨水并混合均勻，然后將上 述混合液冷卻到5℃，之后加入1g(2.43mmol)2?氟?9?β?D?(2′，3′，5′?三?O? 乙?；⒗秽腔?腺嘌呤，在5℃的溫度下反應24小時，待TLC或 者HPLC檢測結果表明反應完全后，將上述反應液進行抽濾而得到0.66g 粗品，粗品收率為99％，母液無需回收，然后將濾餅用15ml乙醇和5ml 水作為溶劑進行重結晶而得到0.58g白色固體狀氟達拉濱，該產物的收率 為84％，HPLC含量≥99.8％，主要雜質HPLC含量：0.02％、0.1％、0.01％ 和0.01％。

報道二、

(1)上保護反應，中間體1化合物的制備

將阿糖腺苷10.0g(0.0374mol)加入到100ml吡啶中，攪拌下，緩慢加入苯甲酰氯42.0g(0.299mol)，升溫至70～75℃，反應5h，減壓蒸餾，濃縮至干。殘留物加入500ml二氯甲烷，用水200ml×2次洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得油狀物。加入50ml丙酮溶解，再加入80ml乙醇攪拌析晶，過濾，30ml乙醇洗滌濾餅，50℃鼓風干燥至干，得上保護物27.0g，純度99.5％，收率91.6％。

(2)硝化反應，中間體2化合物的制備

四丁基硝酸銨干燥：將10.0g四丁基硝酸銨加入到70ml甲苯中，加熱至40～50℃攪拌溶清，冷卻析晶，0～5℃析晶攪拌1.5～2h，過濾。裝入玻璃盤中，60℃減壓真空干燥，得到8.0g干品，80.0％收率。

將二氯甲烷140ml，干燥的四丁基硝酸銨6.9g(0.0227mol)，三氟乙酸酐5.9g(0.0281mol)，加入到反應瓶中，0～5℃攪拌1h。將上保護產物10.0g(0.0127mol)加入到反應液中，5～15℃反應過夜。加入100ml冰水，再緩慢加入100ml冰的飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌分層，有機相再次用飽和鹽水100ml洗滌一次。無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得油狀物。加入30ml二氯甲烷溶解，再加入60ml乙醇攪拌析晶，過濾，20ml乙醇洗滌濾餅，50℃鼓風干燥至干，得硝化物9.2g，純度98.6％，收率87.0％。

(3)氟代脫硝反應，中間體3化合物的制備

四丁基氟化銨四叔丁醇復合物制備：將10.0g水合四丁基氟化銨加入到880ml叔丁醇、220ml正己烷中加熱至90℃溶解，然后冷至室溫結晶，過濾，減壓真空干燥得到15.5g四丁基氟化銨四叔丁醇復合物，87.5％收率。

將硝化物10.0g(0.012mol)加入到100ml DMF溶液中，室溫攪拌下加入20.1g(0.036mol)四丁基氟化銨四叔丁醇復合物然后繼續反應4～6h。反應畢，將反應液倒入到100ml水中，攪拌0.5h，過濾，20ml水洗。60℃鼓風干燥至干，得氟化物9.0g，純度86.5％，收率93.1％。

(4)脫保護反應，氟達拉濱的制備

將氟化物10.0g(0.0124mol)加入到甲醇100ml中，加入濃氨水100ml，常溫反應20～24h。反應畢，減壓蒸除氨氣和甲醇，濃縮至約1/3體積時，結束濃縮，加入5ml醋酸，冷卻析晶，過濾，20ml冰水洗滌濾餅，50℃鼓風干燥至干，得粗品2.2g，純度94.7％，收率62.1％。

精制：按氟達拉濱粗品：無水乙醇：純水＝1g：11ml：11ml的比例精制，將粗品、水、無水乙醇加入到反應瓶中。加熱到90～95℃，攪拌溶解，趁熱過濾。將濾液緩慢降溫到0～5℃，攪拌結晶，過濾，用冰的無水乙醇5ml洗滌，烘干得氟達拉濱1.9g，純度99.2％，收率86.4％。

參考文獻

[1]張華南.氟達拉濱聯合中劑量阿糖胞苷用于急性髓系白血病鞏固治療的療效[J].中國醫藥指南,2019,17(33):202-203.

[2]鄭麗.利妥昔單抗聯合氟達拉濱治療對淋巴瘤患者血清IL-17、IL-21與IPI評分的影響[J].藥品評價,2020,17(10):44-45+58.

[3] [中國發明,中國發明授權] CN200910244892.9 一種氟達拉濱的制備方法

[4] [中國發明] CN202010514425.X 一種磷酸氟達拉濱的合成方法