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21829-25-4 / 硝苯地平的合成

背景及概述

硝苯地平(nifedipine,簡稱NF)化學名稱為 2, 6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1, 4-二氫-3, 5-吡啶二甲酸二甲酯,是唯一一個二氫吡啶環結構對稱的地平類藥物。硝苯地平是第一代鈣拮抗劑中具有代表性的藥物,由德國拜爾公司在70年代首次開發上市。硝苯地平經多年的臨床應用和深入研究,成為抗高血壓、防治心絞痛藥物, 是 20 世紀 80 年代中期世界暢銷的藥物之一。該藥的特點是:起效快,峰/谷比值高,導致了神經體液活化,經多年臨床使用,該藥的療效得到了肯定。 硝苯地平在價格上也占據了強有力的優勢。

硝苯地平是鈣拮抗劑中的一種,其擴張冠狀動脈和周圍動脈作用最強,抑制血管痙攣效果顯著,是變異型心絞痛的首選藥物,臨床適用于預防和治療冠心病、心絞痛,特別是變異型心絞痛和冠狀動脈痙攣所致心絞痛。適用于各種類型的高血壓,對頑固性、重度高血壓也有較好療效。 由于能降低后負荷,對頑固性充血性心力衰竭亦有良好療效,宜于長期服用。 另外,也適用于患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛病人,其療效優于 β 受體阻滯劑。硝苯地平作為抗心絞痛藥被列入 2012 年版國家基本藥物目錄中。

制備

硝苯地平有多種合成方法,可以采用經典的Hantzsch 法進行合成,亦可以采用微波合成。

Hantzsch 法進行合成

Hantzsch 法合成硝苯地平以甲醇為溶劑,以鄰硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和碳酸氫銨為原料,進行三組分回流反應,得到硝苯地平。在合成硝苯地平時,采用碳酸氫銨作為 Hantzsch 反應的氨源,碳酸氫銨加熱分解生成氨氣、二氧化碳和水。 為了防止碳酸氫銨分解速度過快,分解時所產生的氨氣不能充分利用, 降低反應產率,實驗過程中采用先不加熱原料混合物,攪拌至原料混合均勻,原料混合均勻后再開始緩慢加熱。合成硝苯地平的反應式如下:

硝苯地平的合成

圖 1 合成硝苯地平的反應式

操作步驟

在 25 mL 圓底燒瓶中加入 1.51 g ( 10 mmol )

鄰硝基苯甲醛、 3.02 g ( 26 mmol ) 乙酰乙酸甲酯、1.03 g ( 13 mmol ) 碳酸氫銨和 3 mL 甲醇,原料混合均勻后開始緩慢加熱至 50 ℃ , 保溫攪拌 1 h ,然后加熱至回流反應 1.5 h ,冷卻至室溫,析出黃色固體,抽濾,用少量甲醇洗滌,干燥得到黃色固體 1.96 g ,產率 56.6 % 。

反應機理

首先碳酸氫銨在加熱條件下分解,產生水、二氧化碳和氨,然后,鄰硝基苯甲醛和一分子乙酰乙酸甲酯反應生成 2- ( 2- 硝基亞芐基) 乙酰乙酸甲酯,氨和另一分子乙酰乙酸甲酯反應生成 β- 氨基巴豆酸甲酯, 所生成的這兩個化合物再發生Micheal 加成反應, 然后失水關環生成硝苯地平。

硝苯地平的微波合成研究

何敬宇等[]將微波應用于硝苯地平的合成,對 Hantzsch 合成方法進行了改進:以鄰硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸甲酯為原料,在無溶劑條件下采用微波輻射的方法合成硝苯地平。

操作步驟

將鄰硝基苯甲醛15. 1g(100mmol)、乙酰乙酸甲酯15. 1g(130mmol)、和 3-氨基巴豆酸甲酯14. 9g(130mmol)投入 250mL 短頸圓底燒瓶中,混合均勻,300W 功率微波輻射 10min,取出冷卻,得硝苯地平(4)粗品,粗品用 10mL 的 50% 乙醇洗,過濾后烘干得淺黃色固體 29. 6g,收率 81. 2%。

結論

在無溶劑條件下,以鄰硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和 3-氨基巴豆酸甲酯為原料,采用微波輻射方法或Hantzsch 合成方法均可制備硝苯地平。

參考文獻

[1] 李公春,田 源等,硝苯地平的合成[J]醫藥化工,Vol.46 No.3(2015),26-28

[2] DOI:10.19482/j.cn11-3237.2013.03.007

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