220127-57-1 / 甲磺酸伊馬替尼在胃腸道間質(zhì)瘤中的應(yīng)用

胃腸道間質(zhì)瘤（ gastrointestinalstrom altumour,G IST）過去常與平滑肌瘤和平滑肌肉瘤相混淆。現(xiàn)在G IST 被定義為一種免疫表型上表達(dá)kit蛋白（ CD 117）和CD 34、遺傳上存在頻發(fā)性c-kit基因突變、組織學(xué)上以富于梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞或多形性細(xì)胞的呈束狀或彌散性排列為特征的胃腸道間葉源性腫瘤[1]。G IST 對(duì)傳統(tǒng)的化療和放療都不敏感，一直以來，外科手術(shù)切除被認(rèn)為是最重要和最有效的處理手段。但是對(duì)于手術(shù)后復(fù)發(fā)和術(shù)后轉(zhuǎn)移的G IST，新型藥物甲磺酸伊馬替尼顯示出良好的臨床治療效果，在國(guó)內(nèi)外引起普遍關(guān)注。本文就甲磺酸伊馬替尼在胃腸道間質(zhì)瘤中的應(yīng)用做一綜述。

1.1 G IST 的病理學(xué)研究

1983 年M azur 和Clark 將一組既無(wú)平滑肌分化表現(xiàn)又無(wú)神經(jīng)源性分化表現(xiàn)的腫瘤命名為“胃腸道間質(zhì)瘤（ G IST）[2]，此后20 多年來人們對(duì)于它的了解逐步深入。1998 年，H irota 等發(fā)現(xiàn)胃腸道間質(zhì)瘤表達(dá)kit蛋白（ CD 117），CD 117 抗體免疫組織化學(xué)顯示陽(yáng)性，并證實(shí)kit蛋白表達(dá)是由c-kit原癌基因發(fā)生了功能獲得性突變所致，引起Ⅲ型酪氨酸激酶持續(xù)活化，細(xì)胞增殖失控，導(dǎo)致腫瘤形成和進(jìn)展。c-kit原癌基因定位4 q-12 編碼kit蛋白（ 145 ku，干細(xì)胞因子受體），屬酪氨酸激酶家族。自從發(fā)現(xiàn)G IST 具有自身特定的標(biāo)記物kit蛋白（ 即免疫組化顯示CD 117 陽(yáng)性）從而可以明確區(qū)分排除胃腸道間葉源性其他性質(zhì)腫瘤[3]。G IST 的確診多依賴于病理診斷，其組織學(xué)形態(tài)最常見的為梭形或梭形細(xì)胞為主型，約占60% ~70% ；其次是上皮樣型，約占20% 左右；其余為混合型，少見，約占5% 左右[4]。

1.2 G IST 的影像學(xué)研究

G IST 的診斷在很大程度上還依賴于影像學(xué)檢查，如CT、M R I、內(nèi)鏡及正電子反射斷層掃描（ PET）、內(nèi)鏡超聲（ EU S）等，圖像分辨率高有利于判斷腫瘤的來源。其中在EU S 引導(dǎo)下，可對(duì)腫瘤進(jìn)行細(xì)針穿刺組織活檢從而獲得病理診斷。但此舉會(huì)不會(huì)促使腫瘤的轉(zhuǎn)移還存在爭(zhēng)議。最近的研究提示內(nèi)鏡超聲檢查有助于區(qū)別G IST 和其他胃腸平滑肌瘤、平滑肌肉瘤等病變。G IST 在超聲檢查常表現(xiàn)為低回聲區(qū)，回聲信號(hào)略強(qiáng)于正常平滑肌層和平滑肌肉瘤；囊性改變、回聲病灶和鈣化點(diǎn)是G IST 的獨(dú)特表現(xiàn)；腫瘤邊緣呈分葉狀提示多為惡性。

國(guó)內(nèi)學(xué)者還總結(jié)出G IST 的一定特征性CT 表現(xiàn)：軟組織密度腫塊，大多限界較清晰、光整，即使巨大的腫塊對(duì)周圍組織的浸潤(rùn)亦相對(duì)較輕，腫塊邊界與鄰近結(jié)構(gòu)界限模糊時(shí)提示浸潤(rùn)，但較少見；由于黏膜下型少見，CT 上腫塊多位于胃腸壁外，很少合并腸梗阻征象。腫塊多富于血供，腫塊內(nèi)可因出血、壞死、潰瘍形成而表現(xiàn)為低密度；可有肝、腹膜、肺等的轉(zhuǎn)移[5]。

1.3 G IST 的臨床表現(xiàn)

G IST 是最常見的胃腸道間質(zhì)細(xì)胞腫瘤，其發(fā)病率約為1/10 萬(wàn)~2/10 萬(wàn)，約占全部胃腸道腫瘤的1% ~3% ，小腸惡性腫瘤的20% 和全部軟組織肉瘤的5% 。G IST 主要分布在胃，占50%~70% ，其次為十二指腸，占20% ~30% ，剩下的主要在結(jié)直腸，而食管較少，占0% ~6% [6]。主要的臨床癥狀是腹痛和出血，有20% 患者沒有任何癥狀。GIST 的許多臨床癥狀是沒有特征性的，一些患者通過內(nèi)窺鏡檢查或其他影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)。而約50% 的患者術(shù)前外科醫(yī)生沒有準(zhǔn)確診斷出G IST，這就需要外科醫(yī)生提高對(duì)這種腫瘤的認(rèn)識(shí)，特別是其生物學(xué)行為。約有11%~47% 的G IST 在首診時(shí)已經(jīng)有轉(zhuǎn)移，然而轉(zhuǎn)移主要在肝和腹膜表面，淋巴結(jié)和腹腔外轉(zhuǎn)移少見，即使在很晚期的患者也不例外[7]。G IST 發(fā)病多見于成年人，發(fā)病高峰年齡為50 歲~60歲，40 歲以前通常不發(fā)病，無(wú)性別、種族和地域的差異。臨床癥狀和體征如惡心、嘔吐、腹痛、貧血和黑便均為非特異性的[8]。G IST早期可無(wú)任何癥狀和體征，往往是在健康查體或別的手術(shù)過程中發(fā)現(xiàn)的。常見的臨床表現(xiàn)有胃腸道出血（ 65% ）、腹痛（ 45% ）、腹部腫塊（ 15% ）和衰弱（ 5% ）。有時(shí)可伴有發(fā)熱、食欲減退、體重減輕和貧血[9]。

2.1 伊馬替尼的作用機(jī)制

G IST 分子生物學(xué)研究進(jìn)展是其靶向治療的基礎(chǔ)，研究人員發(fā)現(xiàn)G IST 患者中均發(fā)現(xiàn)c-kit突變，其突變后不依賴配體發(fā)生自身磷酸化使細(xì)胞無(wú)序增生、分裂，最后形成腫瘤。甲磺酸伊馬替尼（ imatinib mesylate），商品名格列衛(wèi)，是近年開發(fā)的基因靶向治療藥物，它是一種特異性酪氨酸激酶抑制劑，不僅是治療慢性粒細(xì)胞白血病的有效藥物，而且在治療G IST 中也取得很好的療效，對(duì)于不能手術(shù)或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的G IST 患者，通過伊馬替尼新輔助治療達(dá)到手術(shù)切除延長(zhǎng)生存期的目的。該藥于2001 年5 月被美國(guó)聯(lián)邦食品與藥物管理局（ FD A）批準(zhǔn)上市用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，2002年2 月進(jìn)一步被批準(zhǔn)用于治療惡性轉(zhuǎn)移性及手術(shù)無(wú)法切除的G IST。我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（ SFD A）在2003 年7 月也批準(zhǔn)用于G IST 的治療[10]。甲磺酸伊馬替尼具體的作用機(jī)制為：伊馬替尼是一種2- 苯胺嘧啶衍生物，通過與三磷酸腺苷（ A TP）-K IT 膜內(nèi)激酶區(qū)的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合抑制信號(hào)轉(zhuǎn)換，由此阻斷細(xì)胞膜內(nèi)信號(hào)的活化，導(dǎo)致細(xì)胞增殖的抑制和凋亡的恢復(fù)[11]。

2.2 伊馬替尼的臨床用藥劑量及療效

歐洲癌癥研究治療組（ EO R TC）牽頭進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究入組了946 例患者隨機(jī)接受伊馬替尼400 m g，每天1 次或每天2 次治療。400 m g 與800 m g 治療組的2 年無(wú)進(jìn)展生存率分別是44% 和50%（風(fēng)險(xiǎn)比0.82，95% 可信區(qū)間0.69~0.98；P=0.026）。盡管99% 的患者出現(xiàn)輕到中度的副作用，但患者的耐受性良好。治療中有5% 患者取得完全緩解，47% 患者部分緩解，32% 患者腫瘤穩(wěn)定。2 組間的療效沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。患者的中位緩解時(shí)間是3.6 個(gè)月。EO R TC 研究表明，伊馬替尼400 m g/d 可以誘導(dǎo)腫瘤緩解；而800 m g/d 有明顯延長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存。另一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)立癌癥研究院（ N CI）牽頭進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究（ 組間研究S0033）入組了746 例患者。伊馬替尼400 m g/d 和800m g/d 治療組2 年生存率分別是78% 和73% 。2 年的無(wú)進(jìn)展生存率分別是50% 和53%（P>0.05）。組間研究S0033 表明，伊馬替尼400 m g/d 和800 m g/d 治療在無(wú)進(jìn)展生存上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Ⅲ期研究中治療相關(guān)的毒性病死率是0.5% ~2.0% ，主要是由于出血或肝臟毒性。約20% 的患者出現(xiàn)3/4 度的可逆的血液學(xué)或非血液學(xué)毒性。最常見的副作用包括貧血、眶周水腫、惡心、腹瀉、乏力、粒細(xì)胞減少和皮疹。眶周水腫和皮疹通常有自限性，繼續(xù)治療后可緩解。由于兩個(gè)大型Ⅲ期隨機(jī)臨床研究尚未報(bào)道總生存改善的情況，因此目前推薦伊馬替尼的一線治療劑量是400 m g/d[12]。

為客觀評(píng)估甲磺酸伊馬替尼對(duì)進(jìn)展期G IST 的治療效果，2000 年6 月，美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所、Fox-Chase 癌癥中心、俄勒岡衛(wèi)生科學(xué)大學(xué)癌癥研究所和芬蘭赫爾辛基大學(xué)共同開展了一項(xiàng)多中心、開放性、隨機(jī)性的臨床Ⅱ期研究（ CSTIB2222），共有147 例患者入組，給藥途徑為口服，治療劑量參照甲磺酸伊馬替尼治療CM L 患者達(dá)到抑制K IT 時(shí)靶區(qū)胞漿中的血藥濃度，隨機(jī)分為400 m g/d 組和600 g/d 組，如400 m g/d 組的患者在治療過程中疾病有所進(jìn)展則轉(zhuǎn)入600 m g/d 組，600 m g/d 組患者如疾病進(jìn)展則退出研究。療效評(píng)估應(yīng)用功能顯像相同的計(jì)算機(jī)斷層成像（ CT）掃描或M R I；部分CT 顯像不足的患者應(yīng)用18F-2- 脫氧- 右旋- 葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描顯像（ PET）。療效評(píng)估依據(jù)美國(guó)西南腫瘤組（ SW O G）制定的標(biāo)準(zhǔn)，把緩解情況分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展。在對(duì)所有患者進(jìn)行了大于9 個(gè)月的隨訪后，得出的結(jié)論是：無(wú)完全緩解和部分緩解者占3.7% ，疾病穩(wěn)定者占27.9% ，疾病進(jìn)展者占13.6% ，即81.6% 的患者從甲磺酸伊馬替尼的治療中受益；中位緩解的持續(xù)時(shí)間和生存率尚未達(dá)到，2 組之間的安全性和有效性無(wú)顯著差別[13]。

國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼治療G IST 的時(shí)間較晚，且樣本例數(shù)較少。較早的病例報(bào)道為張文等于2002 年11 月至2003年6 月期間診治的10 例不能手術(shù)切除和（ 或）轉(zhuǎn)移的胃腸道間質(zhì)瘤患者。給予甲磺酸伊馬替尼400 m g/d 口服，最終9 例可評(píng)價(jià)療效，4 例部分緩解，4 例穩(wěn)定[1]。沈琳等于2001 年12月至2003年12 月間治療經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的G IST 30 例，其中29 例CD 117陽(yáng)性。行術(shù)前輔助化療2 例，術(shù)后復(fù)發(fā)或已轉(zhuǎn)移并失去手術(shù)機(jī)會(huì)者28 例，給予甲磺酸伊馬替尼200~600 m g/d 口服。結(jié)果30例患者中，3 例失訪，25 例可評(píng)價(jià)客觀療效。部分緩解（ PR）15 例，占60.0% ；病情穩(wěn)定（ SD）5 例，占20.0% ；疾病進(jìn)展（ PD）5 例，占20.0% 。患者獲益（ CR +PR +SD）率80.0% ，獲益者中位無(wú)進(jìn)展生存期（ TTP）超過13 個(gè)月。隨訪1 年以上者22 例，1 年生存率為86.4% [11]。徐文通等于2002年以來應(yīng)用伊馬替尼400 m g/d或600m g/d口服治療轉(zhuǎn)移性或手術(shù)不能切除的G IST 40例，治療前及治療后每3個(gè)月做1次CT或M R I檢查，了解腫塊情況。結(jié)果：完全緩解（ CR）0例，部分緩解（ PR）28例（ 70% ），疾病穩(wěn)定（ SD）10例（ 25% ），疾病進(jìn)展（ PD）2例（ 5% ）[14]。以上資料均顯示甲磺酸伊馬替尼可以控制轉(zhuǎn)移性或手術(shù)不能切除的胃腸道間質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。

2.3 伊馬替尼的不良反應(yīng)

伊馬替尼最常見的不良反應(yīng)是水腫（ 74.1% ），主要發(fā)生在臉部和腿部。胃腸道反應(yīng)也是常見的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)有惡心（52.4% ）、嘔吐（ 12.9% ）、腹瀉（ 44.9% ）、腹痛（ 25.9% ）。皮疹、乏力或皮膚潮紅、腹痛、粒細(xì)胞減少等也很常見，多為輕到中度，不需要特殊治療或停藥。嚴(yán)重的不良反應(yīng)為出血，發(fā)生率約為5.0% ，主要發(fā)生在腫瘤迅速縮小組織修復(fù)尚未建立時(shí)期，所以對(duì)瘤體較大、囊內(nèi)出血或黏膜破壞的患者，如果對(duì)伊馬替尼治療極其敏感，應(yīng)加以防治出血措施[15]。所以應(yīng)用伊馬替尼時(shí)應(yīng)注意以下注意事項(xiàng)：①治療期間，應(yīng)定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查；②在進(jìn)餐時(shí)服用，同時(shí)大量飲水以減少胃腸道刺激；③孕婦、哺乳期婦女和肝功能損害患者慎用；④為防止嚴(yán)重體液潴留，建議服藥時(shí)定期稱量體重；⑤服藥時(shí)可能會(huì)有眩暈或視力模糊，建議患者在駕駛或操作機(jī)器時(shí)尤為慎重[16]。

2.4 伊馬替尼的耐藥性及尚需解決的問題約有10%~15% 的患者對(duì)伊馬替尼原發(fā)性耐藥。

K IT 突變類型可用于預(yù)測(cè)化療效果。根據(jù)有關(guān)資料，在所有化療有效的患者中，K IT 基因11號(hào)外顯子突變型占72%，9 號(hào)外顯子突變型占36% ，無(wú)K IT 基因突變型占12% 。約有18%的患者在治療1 年后出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。目前繼發(fā)性耐藥的機(jī)制仍不明確，可能包括K IT 或血小板源性生長(zhǎng)因子受體（ platelet derived growthfactor receptor alpha,PD G FR A）基因的繼發(fā)獲得性點(diǎn)突變、K IT 或PD G FR A 的基因擴(kuò)增、未知的替代性酪氨酸激酶受體的激活、功能性耐藥及原因不明的KIT 受體復(fù)能[17]。針對(duì)耐藥的主要策略是進(jìn)行綜合治療，包括外科、放化療與伊馬替尼的聯(lián)合使用。肝動(dòng)脈栓塞可用來對(duì)G IST 肝轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行減瘤治療。同時(shí)針對(duì)伊馬替尼的耐藥情況，一些新型藥物也不斷涌現(xiàn)，如苯甲酰星形孢菌素、舒尼替尼、雷帕霉素及其衍生物以及P21 蛋白抑制劑等。

國(guó)內(nèi)目前使用的甲磺酸伊馬替尼主要來源于進(jìn)口產(chǎn)品，其售價(jià)每粒藥高達(dá)200 多元人民幣，價(jià)格昂貴無(wú)疑大大限制了在我國(guó)臨床上G IST 的推廣和使用。這可能也是國(guó)內(nèi)病例樣本數(shù)較少的原因之一。

國(guó)內(nèi)外研究均顯示甲磺酸伊馬替尼在治療轉(zhuǎn)移和術(shù)后復(fù)發(fā)的G IST 上顯示了較好的臨床效果，其耐藥性的產(chǎn)生在一定程度上限制了它的應(yīng)用。甲磺酸伊馬替尼聯(lián)合其他新型藥物進(jìn)行化療是治療的新方向。