220127-57-1 / 甲磺酸伊馬替尼的臨床應用

【概述】

甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesilate.曾名STI571,商品名格列衛,Novartis)),化學名為4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽。甲磺酸伊馬替尼為小分子酪氨酸激酶(TK)抑制劑,其作用機制是針對酪氨酸激酶bcr/abl受體亞型,選擇性結合于bcr/abl蛋白酪氨酸激酶催化區的核苷酸結合窩中,競爭性地阻止酪氨酸激酶與ATP結合。能識別酪氨酸激酶的激活環的滅活構象,并與之特異性結合,防止自我磷酸化與酪氨酸激酶底物的磷酸化,降低酪氨酸激酶活性,抑制或控制腫瘤的發生, 用于慢性髓細胞樣白血病、費城染色體陽性白血病以及惡性胃腸道間質瘤的慢性期和加速期的治療。

【藥代動力學】

現在臨床所用甲磺酸伊馬替尼為片劑，口服容易吸收。其與血漿蛋白結合率大約是96%，進入體內后多分布于腎上腺和性腺中，較少分布于中樞神經系統；吸收后代表藥物生物利用度的藥時曲線下面積(AUC)水平存在個體差異，一般服藥后l~2h達最大吸收峰值，平均絕對生物利用度98%，生物半衰期(t1/2)約18~22h，多每日一次給藥；在人體循環系統中主要代謝產物是N-去甲基哌嗪衍生物，主要由細胞色素P450代謝，該藥物經人體吸收后大約有81%以代謝產物的形式排出到體外，20%以原形經糞便排出，5%以原形經尿液排出，其代謝物清除半衰期為40h，血漿AUC占全部AUC的15%。

【作用機制】

甲磺酸伊馬替尼是腺苷三磷酸激酶(ATP)競爭性抑制劑，與ATP或底物進行競爭結合位點(此位點位于激酶催化中心），特異性抑制造成慢粒的Ph+細胞，減少其生成具有強酪氨酸激酶活性的BCR-ABL蛋白，并阻止酪氨酸激酶磷酸化，但卻不影響正常細胞的傳導途徑；同時也能夠抑制與胃腸道基質腫瘤(GIST)有關的C-元件受體，所以甲磺酸伊馬替尼可以抑制所有類型的ABL致癌基因，這是其臨床使用安全、高效的藥理學基礎。甲磺酸伊馬替尼的作用靶位主要有3種：各種ABL受體，C-Kit受體以及血小板衍化生長因子(PDGF)受體。除P210BCL-ABL外，甲磺酸伊馬替尼還能夠抑制P185BCL-ABL，V-ABL，C-ABL，干細胞因子(C-Kit)等受體的酪氨酸激酶的活性。

【適應癥】

甲磺酸伊馬替尼臨床上多用于?-干擾素給藥失敗的慢性期患者，CML加速期和急變期患者，以及不能手術切除或轉移的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST）的成人患者。多為口服，每日給藥一次，因為容易引起胃腸不適感覺，所以宜在用餐時服用，并應大量飲水。孕婦及哺乳期婦女以及肝功能不全者應慎用。

【臨床應用】

1.治療CML（慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML））

2.治療GIST（成人惡性胃腸道間質腫瘤（gastrointestinal stromal tumors, GIST））

3.治療Ph染色體陽性的ALL（急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL））

4.治療黑色素瘤 5.治療慢性嗜酸性粒細胞白血病和高嗜酸性粒細胞綜合征 6.治療骨髓纖維化、肺纖維化、系統性硬化癥、婦科腫瘤和甲狀腺癌等。

【不良反應】

甲磺酸伊馬替尼的不良反應包括血液學毒性和非血液學毒性，血液學毒性主要表現如下：白細胞、血紅蛋白和血小板減少等；非血液學毒性表現如下：肌痛及肌痙攣、水腫和水鈉潴留、惡心、嘔吐、腹瀉等。

1.非血液學毒副作用甲磺酸伊馬替尼治療CML肌痛及肌痙攣的發生率為41%。

2.血液學毒副作用有些患者可能會發生血小板減少癥、中性粒細胞減少癥以及中性細胞減少性發熱等，嚴重者會有骨髓抑制癥狀，因此在應用中一定要定期進行血象監測檢查。

3.其它不良反應甲磺酸伊馬替尼其他不良反應還有疲勞、嗜睡、頭痛、皮疹、眩暈、關節痛、肺水腫、抑郁焦慮、肌酐升高、誘發青光眼、快速體重增加、高膽紅素血癥、女性月經過多等，因此服用時要注意體重和肝功能檢查，從事高空及操作性強的工作者一定要慎用。對于這些不良反應多采取對癥治療：如給予非甾體消炎藥治療關節痛，補充鈣、鎂制劑，或者應用抗組胺藥或皮質激素等藥物進行相應治療。

【制備方法】

1.以4-甲基-3-硝基苯胺為起始原料,經過縮合、還原、環合等反應制得抗腫瘤藥物甲磺酸伊馬替尼。反應式如下：

甲磺酸伊馬替尼的臨床應用
圖1為合成甲磺酸伊馬替尼的反應式1