22013-33-8/6-氨基-1,4-苯并二氧雜環(huán)的制備

背景及概述

作為一類重要的雜環(huán)化合物，苯并二噁烷及其衍生物有著比較廣泛的應(yīng)用。以該類化合物為核心骨架可以合成一系列有較高生物活性的分子，有些分子結(jié)構(gòu)在醫(yī)藥領(lǐng)域占有比較重要的地位。例如這類化合物可以用來合成受體抑制劑類藥物Lecozotan，該藥物是治療阿爾茨海默病的一種新藥。6-氨基-1,4-苯并二氧雜環(huán)是苯并二噁烷類化合物中的一種，目前對其合成與應(yīng)用的研究均比較少，在這種情況下開展對該化合物的合成研究可能會對未來一些新藥的合成提供支持。6-氨基-1,4-苯并二氧雜環(huán)是一種探針片段，通過篩選確定其誘導(dǎo)HIV-1反式激活反應(yīng)元件(TAR)RNA構(gòu)象的能力，以努力開發(fā)TAR結(jié)合的抗病毒藥物。6-氨基-1,4-苯并二氧雜環(huán)英文名稱：2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-amine，中文別名：6-氨基-1,4-苯并二噁烷，CAS號：22013-33-8，分子式：C8H9NO2，分子量：151.163，本品為棕色至黑色粘性液體，密度：1.231g/mLat25°C(lit.)，沸點：116-118°C3mm，熔點：29-31°C(lit.)。

制備

目前合成氨基苯并二噁烷的方法主要有兩種，一種是以二羥基苯甲酸為起始原料，對其酚羥基進行烷基化保護后與羥胺反應(yīng)得到異羥肟酸，后者在堿性條件下反應(yīng)生成異氰酸酯，化水解后成鹽。該合成方法法工作量大，反應(yīng)后處理麻煩，難以在工業(yè)生產(chǎn)中推廣。另一種方法是對二羥基苯甲酸的酚羥基進行烷基化保護后，再對羧羥基的乙氧羰基進行活化，然后與疊氮化鈉發(fā)生取代反應(yīng)，得到酰基疊氮化物，最后通過Curtius重排生成異氰酸酯，同時完成酸化水解成鹽等步驟。這個方法的反應(yīng)時間過長，產(chǎn)率太低，也不適合在工業(yè)生產(chǎn)中推廣。

本文以鄰苯二酚為起始原料，以碳酸鉀為縛酸劑，在極性溶劑中，與1，2-二溴乙烷發(fā)生取代反應(yīng)，生成1，4-苯并二噁烷，1，4-苯并二噁烷在濃硫酸中與硝酸發(fā)生硝化反應(yīng)，生成6-硝基-1，4-苯并二噁烷，6-硝基-1，4-苯并二噁烷在質(zhì)子性溶劑中，在鋅粉和乙酸作用下加氫還原得到6-氨基-1，4-苯并二噁烷[1]。其合成路線見圖1。

圖16-氨基-1，4-苯并二噁烷合成路線

合成方法

取代成環(huán)

稱取2.2g(0.02mol)鄰苯二酚和4.89g(0.026mol)1，2-二溴乙烷，以三口燒瓶為反應(yīng)裝置。將稱量好的鄰苯二酚和1，2-二溴乙烷加入三口燒瓶，放入磁子，加入50mL乙二醇，插入溫度計并使溫度計水銀球完全浸沒于反應(yīng)液中，安裝球形冷凝管后將整套反應(yīng)裝置放入盛有硅油的控溫磁力攪拌器中，用鐵架臺固定好。打開攪拌器開關(guān)，攪拌至固體原料全部溶解，在加料口加入4.14g(0.03mol)催化劑碳酸鉀粉末，攪拌5min，升溫并控制反應(yīng)溫度在150℃左右。反應(yīng)進行一定時間后以液質(zhì)聯(lián)用儀監(jiān)測反應(yīng)進程，待反應(yīng)完全后，降溫。將反應(yīng)混合物傾入150mL水中，攪拌至固體完全溶解，將此液體移入分液漏斗中，靜置分層后分出下層淡黃色油狀物，稱重2.19g，收率80.6%。此步反應(yīng)，反應(yīng)時間約12h。

硝化反應(yīng)

取上一步的產(chǎn)物1，4-苯并二噁烷2.72g(0.02mol)，加入洗凈干燥的圓底燒瓶，放入磁子，放入控溫磁力攪拌器中，用鐵架臺固定好，打開開關(guān)進行攪拌，并將溫度控制在60℃左右。取2mL濃硝酸和6mL濃硫酸在小燒杯中小心混合，用玻璃棒攪拌均勻，再逐滴加入上述燒瓶中。待反應(yīng)一定時間后以液質(zhì)聯(lián)用儀監(jiān)測反應(yīng)進程直至反應(yīng)完全。此步反應(yīng)，反應(yīng)時間約4h。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)產(chǎn)物傾入冰水中，攪拌均勻后，抽濾得黃色固體。將此黃色固體放于烘箱中，設(shè)置溫度50℃，干燥4h。稱重得2.4g，收率66.3%。

硝基還原

稱取上一步得到的產(chǎn)物6-硝基-1，4-苯并二噁烷3.62g(0.02mol)，將其倒入潔凈干燥的三口燒瓶，放入磁子，加入水30mL，乙酸12g(0.2mol)，插入溫度計于反應(yīng)液中，安裝球形冷凝管。將連接好的裝置放入控溫磁力攪拌器中，以鐵架臺固定好。打開攪拌器開關(guān)，攪拌5min，升溫至穩(wěn)定于60℃左右。由加料口分批次加入鋅粉5.2g(0.08mol)，加入過程注意監(jiān)控反應(yīng)體系溫度，使反應(yīng)溫度不超過65℃。加完鋅粉后記下開始時間，待反應(yīng)一定時間后以液質(zhì)聯(lián)用儀監(jiān)測反應(yīng)進程。此步反應(yīng)約需要2h。反應(yīng)完全后冷卻，加入15%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至7～8，將液體倒入分液漏斗，以30mL乙酸乙酯分三次進行萃取，合并乙酸乙酯層，以無水硫酸鈉干燥后濃縮至干得紅褐色黏稠油狀液體，稱重1.69g，收率56%。

結(jié)果與討論

根據(jù)反應(yīng)機理，該步反應(yīng)是典型的親核取代反應(yīng)，反應(yīng)可以分為三個步驟，第一步，在堿的催化作用下，鄰苯二酚失去其羥基氫，轉(zhuǎn)化成鄰苯二酚的負離子;第二步，在加熱條件下，生成的鄰苯二酚負離子與1，2-二溴乙烷發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成中間產(chǎn)物;第三步，在加熱條件下，中間產(chǎn)物再發(fā)生一次分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)，最終成環(huán)生成該步目標產(chǎn)物1，4-苯并二噁烷。對于第三步反應(yīng)這種分子內(nèi)協(xié)同反應(yīng)，協(xié)同效應(yīng)的存在一般會大大降低副反應(yīng)發(fā)生的機率，實際反應(yīng)情況也驗證了這一點，在液質(zhì)譜圖中除了成環(huán)的產(chǎn)物外，未監(jiān)測到其它副產(chǎn)物。根據(jù)反應(yīng)機理，對于這個反應(yīng)，溫度和催化劑是影響反應(yīng)進行的兩個主要因素。

參考文獻

[1] Dey, Raju; Mukherjee, Nirmalya; Ahammed, Sabir; Ranu, BrindabanC. Chemical Communications, 2012,vol.48,#64p.7982-7984