220141-72-0/3,4,5-三氟溴芐的制備和應用

背景及概述^[1]

3,4,5-三氟溴芐是一種有機中間體，可由3，4，5-三氟苯甲醛為原料先制備(3，4，5-三氟苯基)甲醇，然后溴代得到3,4,5-三氟溴芐。

制備^[1]

步驟A：(3，4，5-三氟苯基)甲醇：

向冷卻的(-5℃)3，4，5-三氟苯甲醛(7.0g，43.75mmol)在THF和水的混合物(50ml，9∶1)中的溶液中，在30min內分批地緩慢加入NaBH4(1.662g，43.75mmol)。在2h的時間內使此反應混合物達到室溫，并小心地將其倒入冰冷的稀HCl(200ml，1N)中。將油層萃取入CH2Cl2(250ml)中，有機層經水(200ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發。所得粗產物(7.08g，定量)未經進一步純化繼續使用。

步驟B：3,4,5-三氟溴芐：

向(3，4，5-三氟苯基)甲醇(40mmol)在CH2Cl2(150ml)中的溶液中緩慢地加入亞硫酰溴(6.16ml，80mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液。在室溫下，攪拌此反應混合物16h，并將其倒入冰水(200ml)中。將有機層分離出來，用飽和的NaHCO3(2×200ml)、水(200ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發以定量的收率得到相應的淺黃色油狀溴代化合物。

應用^[2]

3,4,5-三氟溴芐可用于制備具有下述結構的PCSK９抑制劑。

PCSK9，也稱為“蛋白原轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9”，是分泌蛋白原轉化酶家族的成員，在膽固醇代謝中起重要作用。PCSK9通過增強LDL受體的降解而不依賴于其催化活性而增加循環LDL膽固醇的水平。分泌的PCSK9與細胞表面的LDL受體(LDLR)的表皮生長因子結構域A(EGFA)結合，并且PCSK9/LDL受體復合物內化成內體/溶酶體隔室。在晚期內體/溶酶體的酸性pH下PCSK9與LDL受體的結合親和力的增強降低了LDL受體再循環，而針對溶酶體降解靶向LDL受體。遺傳聯系研究證明，PCSK9中的功能喪失突變與低血漿LDL-C水平和心血管不良事件發生率的降低相關。對PCSK9抑制劑的興趣聚焦于各種小分子可如何與PCSK9中的表面或口袋相互作用。

參考文獻

[1] [中國發明] CN200980118067.2 組合物及其制備和使用方法

[2] From PCT Int. Appl., 2017167202, 05 Oct 2017