220620-09-7 / 替加環素的臨床應用

【概述】

替加環素是繼多西環素、米諾環素、美他環素后開發的新一代四環素類抗生素。2005年6月17日美國FDA批準其用于治療成人復雜皮膚及其軟組織感染(cSSSIs)和成人復雜的腹腔內感染(cIAIs)，包括復雜闌尾炎、燒傷感染、腹內膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。

【藥理作用】

1.作用機制 替加環素的作用機制與四環素類藥物相似，與細菌核糖體30s亞基的A位點結合，阻止細菌轉錄從而抑制蛋白質合成。研究顯示，替加環素與核糖體的結合模型說明替加環素在與核糖體30s亞基A位結合的同時與核糖體的剩余部分H34結合，所以與核糖體結合的更加牢固。替加環素與核糖體的結合能力比米諾環素、四環素強，抑制細菌蛋白合成的能力是米諾環素3倍、四環素的20倍。

2.對抗細菌耐藥的機制 四環素產生耐藥是后天獲得性的，主要由耐藥基因傳播，這些耐藥基因在質粒、整合子及接合轉座子內被發現。通過化學實驗研究，確定了替加環素的立體結構對于其耐藥性的作用，證明在第9位上一個大的取代基產生的空間位阻可以克服四環素的耐藥機制。

【藥代動力學】

替加環素的血漿蛋白結合率為71%~89%，與其他四環素類藥物相比較，分布容積大，達到7~9L/kg，血清峰濃度一般在0.6~1.5mg/L范圍內，谷濃度可低至0.13mg/L，AUC可為5mg/h/L，半衰期長達36小時。替加環素，不受細胞色素P450酶系統的影響，也不影響由這些酶代謝的其他藥物。只有很少部分經葡萄糖醛酸結合代謝，59%以原型通過膽道排泄，22%經尿液排泄。在膽囊，肺和結腸的藥物濃度比血清高，而在骨和關節液中的濃度比血清低。

藥代動力學研究表明，不同年齡、性別和人種無需調整劑量。與正常對照比較，其藥代動力學性質在肝功能輕度損害的患者中沒有改變；在中度肝功能損害者中，其半衰期延長23%；在重度肝損害的患者中，其半衰期延長43%，清除率降低55%。因此，有輕中度肝功能損害患者無需調整劑量；而對重度肝功能損害的患者，可首次給予100mg負荷劑量，然后為維持在25mgq12h。與健康對照比較，肌酐清除率<30mL/min患者，替加環素的AUC可增加40%，而峰濃度(Cmax)不受影響。與之不同的是，接受血液透析的晚期腎衰竭患者替加環素的Cmax可升高60%，而AUC僅增加20%。因此，二者均不需要調整劑量。

【體外抗菌活性】

多項研究表明，替加環素對G+菌、G-菌、厭氧菌有廣泛的抗菌活性，包括萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)、甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)、青霉素耐藥的肺炎鏈球菌(PRSP)等，仍有很好抗菌效果。

【制備方法】

1.以米諾環素為原料，先進行銷化，加氡還原，最后和叔丁胺基乙酰氯縮合得到目標產物；

圖1為替加環素的合成路線1

2.以米諾環素為原料，先進行確化，加氫還原，氨化物與氯乙醜氯反應，最后與叔丁胺反應得到目標產物。

圖2為替加環素的合成路線2

【臨床應用】　

1.對于皮膚和皮膚組織感染的治療 復雜性皮膚和皮膚組織感染往往會產生很嚴重的后果，常常需要采用外科手術進行治療。在美國，每年有250萬cSSSI感染者，其中約40萬患者需要住院治療，其治療方法主要為使用高劑量的抗菌藥物，且通常需要每日多次給藥。目前對于復雜的皮膚和皮膚組織感染的常規治療方法為萬古霉素和氨曲南的聯用。替加環素的Ⅲ期臨床試驗共有546名患者參與，比較了替加環素組與萬古霉素-氨曲南聯合應用組，用于成年人cSSSI的療效。主要治療終點是定為試驗治療結束后12～92天隨訪的臨床反應，兩組的臨床治愈率無明顯差異。使用替加環素根治MRSA的有效率分別為78.1%，使用萬古霉素和氨曲南聯合治療的有效率為75.8%。研究結果顯示，單獨使用替加環素與聯合使用萬古霉素和氨曲南的療效相同。

2.對于復雜的腹腔內感染的治療 3.呼吸道感染的治療 替加環素除用于FDA已批準的cSSSIs和cIAIs外，也用于可用于治療呼吸道感染。在2005年，一項研究在全球范圍評估了替加環素對病原體的抗菌效力，包括社區獲得性感染菌株和醫院獲得性肺炎感染菌株。社區獲得性感染的病原體中，流感嗜血桿菌占52.9％(21％為氨芐西林耐藥的菌株)，肺炎鏈球菌占39.2％(23.7％為青霉素耐藥)，以及摩拉克(氏)菌占7.9％。結果顯示，替加環素臨床上可100%有效抑制這3種菌株的活動。對于醫院獲得性肺炎，94.3％的患者由最常見的10個病原體產生，包括：金黃色葡萄球菌占48.5％(其中49.4％為苯唑西林耐藥)，銅綠假單胞菌占15.6％，克雷伯菌占5.6％，肺炎鏈球菌占4.6％，不動桿菌占4.5％，腸桿菌占4.0％，大腸埃希氏菌占3.8％，粘質沙雷菌占2.5％，腸球菌占2.3％，嗜麥芽菌和β-溶血性鏈球菌分別占1.1％。替加環素對這些病原體的抑制率大于96%(除外銅綠假單胞菌)。

3.其它感染的治療 目前用于治療其它感染的大規模臨床研究還較少。研究顯示替加環素可有效治療嚴重的敗血癥感染性，顯著降低外科重癥監護的嚴重的敗血癥患者的死亡率。在治療尿路感染方面，已證明替加環素可以有效的治療經常性尿膿毒癥。

【不良反應】

一項臨床對照試驗顯示，與接受萬古霉素和氨曲南的對照組比較，替加環素組惡心、嘔吐的發生率較高，注射部位疼痛、靜脈炎、皮膚瘙癢和皮疹等不良反應也較多。其藥物安全性為D類，孕婦忌用。由于與四環素的結構相似，對骨和牙齒可能會有影響，因此也不宜應用于兒童。

【藥物相互作用】

有研究顯示，替加環素不抑制或誘導肝細胞色素P450酶系統。同樣，作用于P450的藥物也不改變替加環素的清除率。但替加環素有可能降低避孕藥物的作用；在評估地高辛和替加環素相互作用的試驗中，替加環素僅使地高辛的Cmax增加了13%，并未改變清除率和AUC，替加環素的藥代動力學也未改變。所以在兩種藥物同時使用時不用改變各自劑量。與華法林合用時，根據國際標準化比率，替加環素可引起后者血藥濃度升高，而替加環素的藥代動力學曲線也不受華法林影響，兩藥合用時臨床還應注意監視凝血時間。

【主要參考資料】

[1]孫桂鳳,陳頔,孫釗.新一代抗菌藥物替加環素的研究進展[J].藥品評價,2014,11(12):21-23+26-27.

[2]劉炳順. 替加環素的合成工藝優化研究[D].南京理工大學,2013.