2240-25-7/5-溴胞嘧啶的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

5-溴胞嘧啶是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備5-氟胞嘧啶。5-氟胞嘧啶是一種化學(xué)合成的抗真菌類藥物，對隱藏球菌屬、念珠菌屬有較高的抗真菌活性，在國外作為治療嚴(yán)重全身性白色念珠菌及隱球菌感染的首選藥物收入《美國藥典》（第十九版），用于真菌性髓膜炎，真菌性呼吸道感染及黑色真菌癥的治療。同時，5-氟胞嘧啶也是制備抗腫瘤藥物卡培他濱和抗病毒藥物恩曲他濱的重要中間體。

制備^[1]

將胞嘧啶（55.6g，0.5mol）懸浮于120mL乙酸中，室溫下緩慢滴加液溴（87.9g，0.55mol）與80mL乙酸的混合溶液，TLC跟蹤至胞嘧啶反應(yīng)完全，冰水浴冷卻至10℃，過濾，濾餅依次用乙酸20mL和水20mL洗滌，烘干得到5-溴胞嘧啶（89.7g）。

該實(shí)施例中，鹵代試劑用氯氣、碘、N-氯代丁二酰亞胺、N-溴代丁二酰亞胺、N-碘代丁二酰亞胺、三溴化四丁基銨、四溴環(huán)酮、溴化銅中的一種或幾種混合物代替液溴；有機(jī)溶劑用四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、乙腈、乙酸乙酯、乙醇中的一種或幾種混合物代替乙酸，均能取得相似的技術(shù)效果。

應(yīng)用^[1]

5-溴胞嘧啶可用于制備5-氟胞嘧啶，步驟如下：

步驟1、N-乙酰基-5-溴胞嘧啶的制備

將5-溴胞嘧啶（95g，0.5 mol）、醋酐（306.3g，3mol）加入反應(yīng)瓶中，升溫至70℃反應(yīng)4h，減壓蒸出溶劑，加入200mL甲醇升溫至回流30min，冷卻至室溫，過濾，濾餅用甲醇30mL洗滌，烘干得到N-乙酰基-5-溴胞嘧啶（114.3g，98.5%）。

步驟2、5-氟胞嘧啶的制備

將N-乙酰基-5-溴胞嘧啶（69.6g，0.3 mol）投入干燥的反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入無水氟化鉀（23.2g，0.4mol）、乙酰胺（29.5g，0.5mol）、DMF150mL，升溫至130℃反應(yīng)5h，減壓蒸出溶劑，冷卻至40℃加入150 mL氨甲醇并保溫反應(yīng)12h，TLC跟蹤至中間體反應(yīng)完全，減壓蒸出甲醇，加入400 mL水加熱至溶清，冷卻至10℃，過濾，烘干得到白色結(jié)晶狀固體5-氟胞嘧啶（36g，93%），HPLC含量99.5%。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201310667782.X 一種5-氟胞嘧啶的制備方法