22428-87-1 / 4-羥基環己酮乙二醇縮醛的制備和應用

背景及概述^[1]

4-羥基環己酮乙二醇縮醛又叫1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇，可由,4-二氧雜螺[4,5]癸烷-8-酮還原得到。

制備^[1-2]

報道一、

帶有溫度計的250ml三口瓶加1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-酮(10g，64.03mmol，1eq.)、MeOH(80ml)，攪拌，少量不溶解，冰水浴下分兩次加硼氫化鈉(0.61 g+0.6g，3.2mol，0.5eq.)。加畢，撤冰水浴攪拌，0.5h后TLC(DCM：MeOH＝100： 1，2,4-二硝基苯肼顯色)顯示反應完全。加水(40ml)，將甲醇減壓蒸除，乙酸乙酯萃取(50+50+25+25ml)。有機相合并，無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓蒸除，得10.02g無色液體，收率98.9％。未經純化，直接用于下一步。

報道二、

將1,4-二氧雜螺[4,5]癸烷-8-酮(10g,64mmol)加入到甲醇(50mL)中，冰浴，緩慢分批加入硼氫化鈉(3.14g,83mmol)，然后升溫至25℃反應2小時。反應完畢，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(30mL)和飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到標題化合物9.6g,產率94.9％。

應用^[2]

4-羥基環己酮乙二醇縮醛可用于制備化合物1-((反式)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環 己基)-1H-吲哚-5-甲酸，該化合物是一種FXR受體激動劑。FXR在多個器官組織中均有表達，包括脂肪組織、肝臟、胃腸道、腎臟等，其中肝臟 中表達量最為豐富。FXR信號通路，可直接或間接調節多個下游基因的表達，如BSEP、SHP、CYP7A1、FGFR4、OSTα/β、SREBP-1C等基因，進而調節多種代謝途徑，如：甘油三酯、膽固醇、血 糖及能量穩定性代謝膽酸的代謝，具有治療癌癥、非酒精性脂肪肝、代謝紊亂、炎癥等疾病 的功能。通過抑制膽酸的合成、結合及轉運，調節其代謝，是體內膽酸平衡的主要調節者。1-((反式)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環 己基)-1H-吲哚-5-甲酸可以有效激動FXR受體，提升BSEP及SHP基因表達水平，同時有效抑制CYP7A1基因的表達。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201911076931.9 3-(二甲氨基甲基)環己-4-醇衍生物及其制備方法和藥物用途

[2] [中國發明] CN201710045084.4 FXR受體激動劑