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22677-21-0 / (R)-4-羥基-2-吡咯酮的制備

背景及概述

近年來,化學家和藥理學家對含有γ-丁內酰胺骨架的化合物有著越來越濃厚的興趣。這主要是由于γ-丁內酰胺具有細胞毒性、抗腫瘤及抗炎癥等生理活性。研究發現,γ-丁內酰胺的毒性毒性要小得多,因此,有可能在癌癥治療上得到臨床應用。(R)-(+)-4-羥基-2-吡咯烷酮中文別名:(R)-β-羥基-γ-丁內酰胺,英文名稱:(4R)-4-hydroxypyrrolidin-2-one,CAS號:22677-21-0,分子式:C4H7NO2,分子量:101.104,本品為白色至淡黃色晶體粉末,密度:1.292g/cm3,沸點:363.6ºCat760mmHg,熔點:156-160ºC。是制備奧拉西坦的關鍵中間體。奧拉西坦屬于治療腦血管疾病的藥物,是第4代益智類藥物、吡咯烷酮類的衍生物。

制備

國內外文獻報道有關(R)-4-羥基-2-吡咯酮的合成路線主要有以下4條:以4-鹵代乙酰乙酸衍生物為起始原料,經疊氮化、氫化、環化、氨化等步驟得到目標產物;3-羥基丁酸內酯經環氧化作用,得到3,4-環氧丁酸鹽,再和甘氨酸或其衍生物環合得到;以3-羥基-4-鹵代羥基丁酸衍生物為起始物,經羥基保護、環合、脫保護基、氨化等反應過程得到產物;以3-羥基-4-鹵代丁酸衍生物與甘氨酰胺直接環合得到產物。本文直接選用固體的甘氨酰胺鹽酸鹽與丁烯酸酯反應,其在有機溶劑中的溶解度較差[1]。主要的研究工作包括以下幾部分:

1)優化甲氧基化工藝,將收率由80%提高到96.89%;2)篩選了醇類溶劑、酮類、鹵代烴類溶劑,優選醇類溶劑甲醇;3)甘氨酰胺鹽酸鹽與有機酸酯反應活性較差,需要加入堿性催化劑為縛酸劑,主要篩選了氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀等,用于將甘氨酰胺游離出來,并使氨基顯出堿性,利于反應進行,優選碳酸鈉作為縛酸劑;4)改進還原工藝,因此通過篩選溶劑,以及對鉑炭加氫還原工藝的研究,確定了還原時采用水作溶劑,三乙胺為催化劑。(R)-4-羥基-2-吡咯酮合成反應路線圖如下圖:

(R)-4-羥基-2-吡咯酮的制備

圖1(R)-4-羥基-2-吡咯酮合成反應路線圖

4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯的合成

于反應燒瓶中加入甲醇100mL,4-氯乙酰乙酸甲酯60g,降溫到-10℃,緩慢滴加氯化亞砜50mL,控制溫度為-10~0℃。滴加完畢,于此溫度下保溫2h。加入0.5mL甲磺酸,減壓蒸餾除去甲醇直至不出。控制水浴溫度為80℃,真空度為0.09MPa。將殘留物降到室溫后,于100℃時開始收集餾份,得到4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯63.76g,收率為96.89%。

環合制備4-甲氧基-吡咯啉-2-酮

于500mL四口燒瓶中加入甲醇200mL、甘氨酰胺鹽酸鹽16.12g、無水碳酸鈉15.46g,攪拌下滴加20g的4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯,控制時間為2~3h,升溫回流24h。停止加熱,過濾。用50mL甲醇泡洗,水浴將濾液減壓濃縮至干,加入15mL甲醇融合析晶,于20~25℃緩慢攪拌過夜14h。過濾,用25mL甲醇洗滌,抽干,于50℃真空干燥1h,得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮17.6g,收率為85.2%。將母液繼續減壓濃縮至不出時,加入5mL甲醇融合析晶過夜,過濾、干燥,得到回收品1.0g,收率為5.3%,總收率為90.5%。

脫保護制備2,4-二氧吡咯啉鹽酸鹽

于250mL四口燒瓶中加入乙酸60mL,攪拌下加入4-甲氧基-吡咯啉-2-酮5g,通入鹽酸,于25~30℃連續通酸氣5h。過濾,用30mL二氯甲烷洗滌2次,于80℃真空干燥2h,得到2,4-二氧吡咯啉鹽酸鹽4.82g,收率為85.0%。

還原合成4-羥基-2-吡咯酮粗品

于250mL四口燒瓶中加入水70mL、三乙胺2.5mL,攪拌均勻,降溫到5~10℃。攪拌下分次加入5g的2,4-二氧吡咯啉鹽酸鹽,分次加入硼氫化鉀2.77g。于5℃保溫0.5h,升溫到25℃保溫1h,減壓濃縮,水浴溫度為80℃,濃縮至干。加入5mL甲醇融合結晶于20~25℃靜置過夜,過濾,用10mL甲醇洗滌,抽干,于50℃真空干燥0.5h,得粗品3.42g,含量為83.91%(質量分數),折純收率為69.23%。

手性拆分制備(R)-4-羥基-2-吡咯酮。

討論

1)4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯的合成過程中,在甲醇溶劑中曾使用4-氯乙酰乙酸乙酯為原料,但在酸性條件下存在酯交換副反應,因此只能制備出混合丁烯酸酯。通過定性實驗和標準對比,確定3種丁烯酸酯分別為4-氯-3-甲氧基丁烯酸甲酯、4-氯-3-甲氧基丁烯酸乙酯、4-氯-3-乙氧基丁烯酸乙酯,因此優選使用4-氯乙酰乙酸甲酯為起始原料。此外,精餾溫度和氯化亞砜的質量對4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯質量以及環合收率都有很大的影響。

2)通過工藝改進,實現了4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯與甘氨酰胺鹽酸鹽直接環合反應,去掉了酯化和氨化2步反應,并且環合收率也比專利文獻中的有所提高。

3)通過篩選溶劑以及對鉑炭加氫還原工藝的研究,改進了還原工藝,實現了還原采用水作溶劑,三乙胺為催化劑,還原收率達到69.23%,解決了專利中使用高沸點DMF為溶劑、溶劑回收比較困難的問題,并且降低了成本,通過在專利基礎上對(R)-4-羥基-2-吡咯酮的合成工藝進行優化,實現了4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯與甘氨酰胺鹽酸鹽直接環合反應,去掉了酯化和氨化2步反應,簡化了工藝,降低了成本。

參考文獻

[1]Pellegata,R.;Dosi,I.;Villa,M.;Lesma,G.;Palmisano,G.Tetrahedron,1985,vol.41,#23p.5607-5614

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