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硝酸咪康唑，英文名為 Miconazole Nitrate，化學名為 1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸鹽。分子式為C18H14Cl4N2OHNO3，CAS登錄號為22832-87-7。硝酸咪康唑是一種使用較為普遍的氮唑類抗真菌藥物，主要用于治療由真菌引起的各類癬病如足癬、體股癬等。硝酸咪康唑是廣譜抗真菌藥, 對多種真菌，尤其是念珠菌有抗菌作用，對某些革蘭陽性細菌也有抗菌力。其作用機制是抑制真菌細胞膜的合成，以及影響其代謝過程。常用的外用制劑有硝酸咪康唑乳膏、硝酸咪康唑栓。目前在我國，由于環境污染日趨嚴重，真菌感染的發病率亦逐年上升。因此，開發本品即可為廣大真菌感染患者提供一個安全有效的藥物，形成良好的社會效益，同時其廣闊的市場前景也將為生產者帶來良好的經濟效益。
硝酸咪康唑合成路線均是先將2, 4-二氯-α-氯代苯乙酮還原成醇，醇再進行N-烷基化和O-烷基化反應最終合成硝酸咪康唑。還原反應副反應較多是其工藝的重要缺點。趙冬梅等[1.2]以95%乙醇為溶劑,于25 ℃～30 ℃用硼氫化鉀還原4-芐氧基硝基-α-溴代苯乙酮，主要得到4-芐氧基硝基環氧乙烷，很難將羰基一步還原成羥基。王明慧等[3]對1還原成醇的副反應做過相應的研究, 所得副產物占60%，并且提出了可能的機理。國外Erick[4]等曾報道過合成 2的方法，雖然收率較高 (89%)，但所用試劑價格昂貴，制約了該路線的工業化生產 。
圖1硝酸咪康唑的合成路線圖
在三口燒瓶中加入計量的咪唑，三乙胺和苯，攪拌下于設定的溫度下反應，待其完全溶解后慢慢滴加 1的苯溶液，于設定溫度反應。過濾，濾餅(三乙胺 )回收，濾液倒入三倍于其體積的1%鹽酸中充分洗滌。后處理一：分液，有機層用無水氯化鈣干燥得溶液A；后處理二：過濾，濾餅干燥得淡黃色固體2，含量 99%。
在反應瓶中加入溶液 A，w( PEG-600) [ m( PEG-600) /m( A) ] =2%，硼氫化鉀 2 g和催化量鋰鹽，攪拌下于 70 ℃反應 5 h( HPLC跟蹤 )。冷卻至 28 ℃，滴加 2, 4-二氯氯芐 12 g( 60 mmol)，滴畢，于 60 ℃反應 6 h( HPLC跟蹤 )。用水充分洗滌，分液，苯層用硝酸調至 pH為1，有大量白固體析出。抽濾，濾餅依次用苯，水和無水乙醇淋洗，干燥后用 95%乙醇重結晶 (活性炭脫色 )，于 60℃減壓干燥得白色固體 4，總收率 68.2%(以 1計算 )，按文獻[ 11]方法測其含量為 99.8%。
中國藥典 2010 年版二部采用高效液相色譜自身對照法僅控制硝酸咪康唑原料的有關物質 ，對其制劑有關物質的檢查方法很少見報道。本文收集到硝酸咪康唑4個已知雜質[5]，建立了梯度洗脫系統分離4個雜質，采用外標法定量，同時也可檢測出其它未知雜質，采用自身對照法定量。實驗所建立的方法可使硝酸咪康唑、4個已知雜質及其他未知雜質得到很好分離，定量準確無干擾，為更好的控制產品質量提供了更有效的檢測方法。
曾考慮采用等度洗脫方式同時測定樣品中的所有雜質，一針樣品至少需要運行 70min，隨之，試驗了不同流動相比例的梯度洗脫程序，均未得到很好改善。最后嘗試將流動相的水相(0. 5%醋酸鹽緩沖液)pH調為4.4，并提高流速至2. 0 mL·min－1，大大縮短了分析時間，雜質和樣品的分離度良好，空白樣品未知峰大大減少。
采用紫外檢測器檢測樣品，發現4個雜質及硝酸咪康唑對照品在 235 nm 處響應值基本一致，故選擇 235 nm 而非硝酸咪康唑最大吸收波長為檢測波長。
為了縮短分析時間，采用梯度洗脫的同時，將流速升至2. 0 mL·min－1 。考慮到樣品穩定性良好，為降低柱壓將柱溫升至 45 ℃，檢測樣品時柱壓穩定且分離效果良好。
采用上述 HPLC 方法所建立的色譜條件不僅可以測定硝酸咪康唑原料及其制劑有關物質，同時還可測定含量。該方法分析時間短，分離效果及效能好、簡便，結果準確可靠，可有效控制硝酸咪康唑產品質量。
[1]趙冬梅, 郭秋明, 程卯生.苯乙醇胺類化合物的合成及其支氣管擴張活性[J] .中國藥物化學雜志, 2000,10( 4):262-265.
[2]H S Bevinakatti ,A A Banerji. Practical chemoenzymic synthesis of both enantiomers of propranolol [J] .J Org Chem, 1991, 56( 18):5372-5375.
[3]王明慧.α-苯乙醇唑類抗真菌藥物的合成 [ D] .浙江:浙江大學, 2005.
[4]Erick Cuevas Yañez Adriana Canul Sánchez, Juan Manuel Serrano Becerra, Joseph M. Muchowski and Raymundo cruz Almanza synthesis of miconazole and analogs through a carbenoid intermediate[J] . Rev Soc Quím Méx, 2004, 48:49-52.
[5]LIU Jian－hua(劉建華),YIN Ji－ye(尹繼業),YANG De－zhu(楊得柱).Establishment of related substance examination in micon-azole nitrate ointment(硝酸咪康唑軟膏有關物質檢查方法的建立).Her Med(醫藥導報),2007,26(9):1081