231278-20-9 / N-{3-氯-4-[(3-氟芐基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺的制備

【概述】

N-{3-氯-4-[(3-氟芐基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺是合成拉帕替尼的重要中間體。

【制備方法】

1.以2-氨基芐腈為原料，碘代得到2-氨基-5-碘芐腈，再與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMF?DMA)縮合制得N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N，N-二甲基甲脒。減壓蒸除過量的DMF?DMA，加入冰乙酸和3-氯-4-［(3-氟芐基)氧基］苯胺進行Dimroth重排得N-{3-氯-4-[(3-氟芐基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺，收率69．6%。此方法在合成過程中使用氯化碘和水合肼，對環境污染較大，收率相對較低。 2.以2-胺基-5-碘苯甲酸為起始原料，經四步反應合成了新型喹唑啉類抗腫瘤藥物拉帕替尼的關鍵中間體———N-{3-氯-4-［(3-氟芐基)氧基］苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺，總收率77.9%。具體操作方法如下;

（1）6-碘喹唑啉-4-酮(3) 的合成 在三頸瓶中加入2105.2g(400mmol)，乙酸甲脒83.2g(800mmol)，丙三醇1L，攪拌下加熱至120℃使固體全部溶解，于150℃反應2h。冷卻至室溫，攪拌下傾入1%氨水(1L)中，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得灰白色固體3107.3g，收率99.0%。

（2）4-氯-6-碘喹唑啉(4)的合成 在三頸瓶中加入320g(74mmol)，攪拌下緩慢加入SOCl2350mL和DMF3.5mL，回流反應2h。加入二氯甲烷200mL，常壓蒸除過量SOCl2，剩余物再加二氯甲烷50mL，減壓濃縮至干，用乙酸乙酯重結晶得黃色針狀固體420.1g，收率94.4%。

（3）4-(6-碘喹唑啉-4-基氨基)-2-氯苯酚(5)的合成 在三頸瓶中依次加入417．28g(59mmol)，2-氯-4-氨基苯酚9．48g(65mmol)，異丙醇50mL，攪拌下回流反應2h［TLC跟蹤，展開劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1，下同］。冷卻至室溫，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得黃綠色固體521．9g，收率92．6%。

（4）N-{3-氯-4-[(3-氟芐基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺（1）的合成 在三頸瓶中依次加入5 11.9g(30mmol)，丙酮250mL，間氟氯芐5.2g(36mmol)，碳酸鉀24.8g(180mmol)，18-冠-60.79g(3mmol)和KI 0.49g(3mmol)，攪拌下于35℃反應12h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，過濾，濾餅用水充分洗滌，干燥得灰白色固體，用乙酸乙酯重結晶得黃色固體1 13.6g，收率90.1%。

圖1為方法2的合成路線

【主要參考資料】

[1]蔡志強,石玉,袁靜,劉經國,劉金雷,李洪明,黃長江,李祎亮.N-{3-氯-4-[(3-氟芐基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺的合成工藝改進[J].合成化學,2011,19(03):421-424.