23239-51-2/鹽酸利托君的制備

【背景及概述】^[1][2]

近年來，由于生存壓力增加、產婦年齡普遍較高等原因，早產率逐年增高，導致圍產兒發生肺出血、肺炎、臟器發育不良等嚴重后遺癥的幾率以及新生兒死亡率也隨之升高。這不僅影響他們日后的生活質量，也給家庭和社會帶來相當大的負擔。據統計，早產兒出生一年內平均醫療費用是足月兒的3 倍。因此，采用藥物預防先兆早產、延長孕期，具有很大的價值。目前，臨床上用于治療兆早產的藥物主要有兩種，即鹽酸利托君和硫酸鎂。

鹽酸利托君，又稱羥芐羥麻黃堿，化學名為對羥基-α-[1-[(對羥苯乙基)氨基]乙基]芐醇鹽酸鹽。現代藥理研究表明，利托君為β-擬交感神經藥，屬于腎上腺素能β2受體激動劑，它的主要作用位置與子宮平滑肌細胞膜上β2受體結合，激活腺苷酸環化酶，細胞內cAMP濃度升高，降低細胞內游離鈣的濃度，使子宮平滑肌松弛。該藥由于療效確切，是美國FDA唯一認可的保胎藥物。其半衰期在1.5-2.5h之間，顯效較快。可以作為一種有效的宮縮抑制劑，用于防治早產的發生。利托君作為抑制宮縮的保胎藥，副作用小，如果嚴格選擇病例并掌握好適應癥，合理用藥，密切監測，是一種較為安全的藥物。

【適應癥】^[3]

用于預防妊娠20周以后的早產。開始行靜滴以控制宮縮，繼之口服維持治療，最佳劑量取決于子宮反應與不良反應之間的平衡。有復發宮縮時可再用靜滴。靜滴時宜用輸液泵控制滴速。

【規格】^[4]

(膠囊)劑：10mg。注射劑：5ml：50mg；10ml：150mg。

【用法用量】^[4]

靜滴：取本品150mg用5%葡萄糖注射液500ml稀釋為0.3mg/ml的溶液，于48小時內使用完畢。靜滴時，應保持左側姿勢，以減少低血壓危險。開始時，應控制滴速，為每分鐘0.1mg(10滴)，并逐漸增加至有效劑量，通常保持在每分鐘0.15～0.35mg之間，待宮縮停止后，至少持續滴注12小時。

口服：本品10mg，最初24小時內通常口服劑量為每2小時10mg，此后每4～6小時10～20mg，每日總劑量不超過120mg。為了防止早產，還可按此維持劑量繼續口服。

【藥理作用】^[5]

本品是惟一被FDA批準和推薦使用的預防早產的藥物，可興奮子宮平滑肌的B 受體，從而抑制妊娠期子宮平滑肌的收縮頻率和強度，是一種口服、肌內和靜脈注射均能有效延長妊娠、阻止早產的藥物。

【藥代動力學】^[5]

靜滴本品0.15 mg/min，1 h后血藥濃度峰值為32～52 ng/mL，分布半衰期為6～9 min，消除半衰期為1.7～2.6 h。單次口服本品10 mg，30～60 min血藥濃度達峰值5～15 ng/mL，初始半衰期為1.3 h，終末半衰期為12 h。給藥后24 h，90％通過尿液排出，生物利用度約30％。

【不良反應】^[6]

靜脈給藥的不良反應可通過調整劑量而控制：①可引起母體心率增加達到130(60～180)次/min，胎心率達到164(130～200) 次/min，母體血壓變化收縮壓平均增加12mmHg，舒張壓平均降低23mmHg。②靜脈點滴時患者可能出現惡心、嘔吐、頭痛、心悸、震顫、皮疹等。③一部分患者出現神經質、煩躁、焦慮、無力、胸部不適、心律不齊及胃腸道癥狀。口服給藥影響較輕，對母體血壓及胎心率影響很小。

【藥物相互作用】^[5]

1）應避免與B受體激動劑或B阻滯劑同時使用。

2）并用皮質類激素可能導致肺水腫。

3）與下列藥物如硫酸鎂、二氮嗪、哌替啶、強效麻醉劑同時使用，可加重對心血管的影響，特別是心律失常或低血壓。

4）在副交感神經阻滯劑如阿托品存在下可能導致高血壓。

5）與其他副交感神經胺并用時，應有足夠的給藥間隔。

【注意事項】^[6]

過敏者、妊娠高血壓疾病、高血壓、孕婦有并發癥（心臟病肺動脈高壓、甲狀腺功能亢進、未控制糖尿病）、妊娠不足20周和分娩進行期禁用，繼續妊娠對母兒均有害時亦禁用本品。

【制備】^[2]

以4-甲氧基苯丙酮為起始物質，將溴代、對甲氧基苯乙胺、羥化三步為“一鍋燴”反應，通過該方法制備鹽酸利托君周期短，成本低，大大提高了生產效率和收率。制備方案依次包括以下步驟：

1）將4-甲氧基苯丙酮溶于有機溶劑中，加少量三氯化鋁，5℃攪拌下慢慢加溴，攪拌反應1～2個小時，蒸除溶劑；殘留物加入對甲氧基苯乙胺和三乙胺的乙醇溶液，回流反應；反應畢，與48％氫溴酸混合，再回流反應5h～8h，調pH值后反應液以二氯甲烷提取；蒸去二氯甲烷，殘留物中加無水乙醇和硼化物，回流1.5h～2h；蒸除乙醇，加入水適量，以二氯甲烷提取，蒸除二氯甲烷得白色固體利托君；

2）將利托君加入乙醇，攪拌下慢慢滴加濃鹽酸，攪拌反應2個小時，直到大量固體析出，抽濾，干燥，得到鹽酸利托君粗品；

化學方程式表示如下：

【主要參考資料】

[1] 肖厚平. 鹽酸利托君治療先兆早產的臨床療效與不良反應分析[J]. 河北醫學, 2015, 21(3): 519-522.

[2] 魏雪紋；李強；袁芳.一種鹽酸利托君的制備方法. CN200910222250.9，申請日2009-11-15

[3] 臨床處方藥物手冊

[4] 醫師案頭用藥參考片

[5] 孫文輝, 王鵬. 鹽酸利托君[J]. 中國新藥雜志, 2007, 16(3): 255-256.

[6] 新編婦幼專科用藥速查手冊