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【背景及概述】[1][2][3]
目前，急性白血病是血液病中常見(jiàn)的、危害人類(lèi)健康的疾病，更是成為兒童患者中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。大多數(shù)白血病患者的治療失敗，與白血病細(xì)胞的耐藥及患者無(wú)法耐受治療的并發(fā)癥有關(guān)。這種不利的情況需要臨床醫(yī)生更好地理解白血病的發(fā)病機(jī)制、重點(diǎn)化療藥物的藥物基因組學(xué)，以及這些遺傳變異的相互作用機(jī)制。
蒽環(huán)類(lèi)藥物可用于多種腫瘤的治療，以阿霉素和柔紅霉素為代表，通過(guò)與體內(nèi)靶分子DN A的作用，抑制腫瘤細(xì)胞DN A的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，從而達(dá)到抗腫瘤的效果。柔紅霉素又名正定霉素，是蒽環(huán)類(lèi)抗生素中一種非常重要的抗腫瘤藥物。在臨床上主要用以治療急性白血病，對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血病和急性粒細(xì)胞性白血病，柔紅霉素可作為首選藥物，但宜和其他藥物聯(lián)合使用。柔紅霉素還可以治療淋巴肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤等。治療急性白血病最主要的方法是化療，而無(wú)論是在急性淋巴細(xì)胞白血病還是急性髓細(xì)胞白血病的治療方案中，柔紅霉素都已成為必不可少的化療藥物。目前，幾乎所有的一線標(biāo)準(zhǔn)方案中都含有柔紅霉素。目前報(bào)道顯示，臨床在使用柔紅霉素時(shí)，有部分患者出現(xiàn)柔紅霉素耐藥；另有一部分患者在應(yīng)用基礎(chǔ)量柔紅霉素期間出現(xiàn)包括心血管事件等非常嚴(yán)重的并發(fā)癥。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，柔紅霉素療效存在一定的個(gè)體差異。目前，雖然柔紅霉素的升級(jí)產(chǎn)品大量出現(xiàn)，但耐藥及不良反應(yīng)的發(fā)生仍不能得到根本的解決，究其原因是目前對(duì)柔紅霉素臨床應(yīng)用產(chǎn)生這一系列現(xiàn)象缺乏根本的解釋。由于柔紅霉素價(jià)格便宜，且為國(guó)家基本藥品目錄中的重要藥物，在白血病患者中被大量應(yīng)用，因此，臨床對(duì)柔紅霉素進(jìn)行個(gè)體化給藥需求將逐漸成為未來(lái)的研究熱點(diǎn)。藥物產(chǎn)生個(gè)體差異的原因很多，可能是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，其中遺傳因素為決定因素。
【結(jié)構(gòu)】
【適應(yīng)癥】[4]
鹽酸柔紅霉素用于急性粒細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病，以及慢性急變者。
【規(guī)格】[4]
注射劑：20mg
【用法用量】[4]
靜脈注射或滴注。使用前每支加10ml注射用生理鹽水溶解。靜脈滴注用0.9％氯化鈉注射液250ml溶解后滴注，1小時(shí)內(nèi)滴完。
成人：一個(gè)療程的用量為0.4～1.0mg/kg，兒童：用量為1.0mg/kg，一日一次，共3～5次，連續(xù)或隔日給藥。停藥1周后重復(fù)。總給藥量不超過(guò)25mg/kg。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [2]
鹽酸柔紅霉素作用機(jī)制柔紅霉素給藥后約在40～45min內(nèi)即由肝內(nèi)代謝成具有抗癌活性的柔紅霉素醇，并與本品原形一起分布至全身，特別是腎臟、脾臟、肝和心臟。T1/2α為45min，T1/2β為18.5h。柔紅霉素的代謝主要是由細(xì)胞質(zhì)醛酮還原酶產(chǎn)生柔紅霉素醇，具有抗腫瘤活性。進(jìn)一步的代謝通過(guò)減少的糖苷鍵斷裂，4-O去甲基化，硫酸鹽和葡糖苷酸共軛來(lái)完成。單純的糖苷裂解并不是柔紅霉素或柔紅霉素醇的一個(gè)主要的代謝途徑。注射總量25％以活化形式由尿中排出，估計(jì)有40％由膽汁排泄。柔紅霉素在體內(nèi)所形成的復(fù)合物與DNA堿基對(duì)之間構(gòu)成夾層結(jié)構(gòu)，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II的活性；柔紅霉素也能抑制聚合酶的活性，影響基因表達(dá)調(diào)控，并產(chǎn)生自由基損傷DNA。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[4]
給10例白血病成人患者靜脈注射（將鹽酸柔紅霉素藥40mg溶解于40ml生理鹽水中）3分鐘時(shí)的血中和紅細(xì)胞中的濃度分別為228μg/ml和237μg/g。它在人體的主要代謝產(chǎn)物是柔紅霉素醇。在24小時(shí)的總排泄率為（11.8±5.1）%，其中柔紅霉素（6.33±2.93）%，道諾紅菌素醇（5.3±2.48）%。其分布半衰期（t1/2α）為0.07小時(shí)；消除半衰期（t1/2β）為2.86小時(shí)；半衰期（t1/2γ）為97.3小時(shí)。
【不良反應(yīng)】[4]
1）抑制：較嚴(yán)重。貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少、出血，不應(yīng)用藥過(guò)久；如出現(xiàn)口腔潰瘍（多在骨髓毒性之前出現(xiàn)）應(yīng)即停藥。
2）心臟毒性：可引起心電圖異常、心動(dòng)過(guò)速、心律失常；嚴(yán)重者可有心力衰竭。總給藥量超過(guò)25mg/kg時(shí)可致嚴(yán)重心肌損傷，靜注太快時(shí)也可出現(xiàn)心律失常。
3）胃腸道反應(yīng)：潰瘍性口腔炎，食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛等。
4）肝腎損傷：GOT、GPT、ALP升高、黃疸、BUN升高、蛋白尿。
5）局部反應(yīng)：漏出血管外可導(dǎo)致局部組織壞死。
6）其他：脫發(fā)、倦怠、頭痛、眩暈等精神癥狀，畏寒，呼吸困難，發(fā)燒、皮痃等過(guò)敏癥狀。
【注意事項(xiàng)】[4]
1）因鹽酸柔紅霉素有引起骨髓抑制，心臟毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況，應(yīng)特別觀察患者狀況，定期進(jìn)行臨床檢查（血液檢查，肝腎功能，心肌功能檢查等）。如有異常，作減藥、停藥等處理。長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)可增加，并有延遲性進(jìn)行性心肌病變進(jìn)展，故應(yīng)慎用。未用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥的患者，如本品用藥總量超過(guò)25mg/kg，發(fā)生心臟毒性的可能增加，應(yīng)充分注意。
2）有感染、出血傾向或病情惡化，應(yīng)慎用。
3）本藥只能用于靜脈注射或滴注。靜脈注射時(shí)應(yīng)注意部位和方法，盡可能慢，以防止引起血管疼痛，靜脈炎和形成血栓。并防止藥液漏出血管外，以免引起組織損壞和壞死。
4）與酸性或堿性藥物配伍易失效。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[4]
1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（小鼠）中有致畸報(bào)告。孕婦或可能妊娠的婦女禁用。
2）避免給哺乳期婦女用藥，必須用藥時(shí)應(yīng)終止哺乳（尚未確定哺乳時(shí)用藥的安全性）。
【兒童用藥】[4]
1）兒童用藥時(shí)，應(yīng)特別注意不良反應(yīng)的發(fā)生，慎用。
2）對(duì)兒童及生育年齡的患者，如必須給藥，應(yīng)考慮到對(duì)性腺的影響。
【老年用藥】[4]?
鹽酸柔紅霉素主要經(jīng)肝臟代謝，老年患者肝臟功能等生理功能減退，慎用。
【制備】[3][5]
方法1：一種利用柔紅霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸柔紅霉素的方法，其特征在于其工藝過(guò)程為：將pH4～5、溫度50～60℃和粘度小于600cp的柔紅霉素發(fā)酵液首先采用多孔金屬膜過(guò)濾，膜過(guò)濾濾液降溫至20～30℃后再用中空纖維膜組件超濾，超濾后濾液采用卷式膜納濾處理，所得納濾濾液降溫至5～10℃后加入丙酮進(jìn)行結(jié)晶，待晶體完全析出后靜置、固液分離，得到的固體柔紅霉素用純化水水洗后加入鹽酸溶液，至pH4～6、濃度在20～25%后噴霧干燥得到鹽酸柔紅霉素。
方法2：柔紅霉素的生物合成途徑如下：
【主要參考資料】
[1] 屈海云, et al. 抗癌藥物柔紅霉素的光譜電化學(xué)研究.高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào), 2001, 22.12: 2000-2004.
[2] 何暉, et al. 柔紅霉素個(gè)體差異的遺傳藥理學(xué)研究進(jìn)展.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2013, 2013 年 10: 1182-1185.
[3] 陳代杰. 柔紅霉素生物合成的研究.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 1992, 23.3: 130-137.
[4] 注射用工鹽酸柔紅霉素說(shuō)明書(shū).
[5] 任勇.一種利用柔紅霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸柔紅霉素的方法. CN201310575449.6，申請(qǐng)日2013-11-18