23593-75-1 / 克霉唑的制劑方法

背景及概述^[1]

克霉唑又稱克羅確松、抗真菌1號、抗真菌I號、氯苯甲咪唑、氯代三苯甲 咪唑、氯曲馬唑、氯三苯甲咪唑、氯三苯咪唑、三苯甲咪唑，屬于吡咯類廣譜抗真菌藥，對淺表真菌如各種癬菌、隱球菌、霉菌感染和深部真菌如念球菌新型四 配球菌、粗球孢菌、芽菌、英膜組織胞漿菌感染均有較強的抑制作用。因此臨床 上常用作由皮膚真菌引起的皮膚念珠菌病；紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、絮狀表皮 癬菌和犬小孢子菌所致的足癬、股癬和體癬，糠秕馬拉色菌所致的花斑癬，亦可 用以治療甲溝炎、須癬和頭癬。本品毒性大，口服可有胃腸道反應、肝功異常及 白細胞減少等。

克霉唑為白色或微黃色的結晶性粉末；無臭，無味。本品在甲醇或氯仿中易 溶，在乙醇或丙酮中溶解，在水中幾乎不溶。熔點為141～145℃。其作用機制 主要是干擾細胞色素P?450的活性，從而抑制真菌麥角固醇等固醇的生物合成， 損傷真菌細胞膜并改變其通透性，以致重要的細胞內物質外漏；可抑制真菌的甘油三脂和磷脂的生物合成；也可抑制氧化酶和過氧化酶的活性，引起細胞內過氧 化氫積聚導致細胞亞微結構變性和細胞壞死。

制劑方法^[1-6]

報道一、

（1）預熱：按50kg克霉唑、39kg乳糖、26kg微晶纖維素PH101、3.5kg交聯聚維酮、3kg乳酸鈣、7kg乳酸、0.5kg羥丙甲纖維素E15、13kg微晶纖維素M105、5.0kg玉米淀粉、0.8kg膠態二氧化硅、2.2kg硬脂酸鎂的質量配比稱取各組分后，將克霉唑、乳糖、微晶纖維素PH101、1.2kg的交聯聚維酮及乳酸鈣加入沸騰制粒機中，進風加熱；沸騰制粒機進風溫度控制在45±10℃，物料加熱溫度至35℃以上；

（2）沸騰制粒：將羥丙甲纖維素E15加入適量純化水中配制成質量濃度為1%的羥丙甲纖維素E15溶液；向沸騰制粒機中霧化噴入乳酸，乳酸噴液結束后霧化噴入羥丙甲纖維素E15溶液，羥丙甲纖維素E15溶液及乳酸的霧化壓力控制在0.3±0.1MPa；沸騰制粒時，物料溫度控制在20~45℃；

（3）除濕干燥：加入剩余的交聯聚維酮及玉米淀粉后，繼續向沸騰制粒機中進風加熱，并同時進行除濕，干燥至物料水分含量≤1.6%，冷卻出料，得顆粒；沸騰制粒機進風溫度控制在75±10℃；

（4）整粒：將顆粒和膠態二氧化硅加入整粒機中進行整粒；整粒機的不銹鋼篩網孔徑為1.5mm，整粒機頻率為5Hz；

（5）總混：將整粒得到的顆粒和微晶纖維素M105加入三維運動混合機中，混合均勻后再加入硬脂酸鎂，混合均勻，得混合料；三維運動混合機主軸轉速控制在30r/min；

（6）壓片：將混合料加入壓片機中進行壓料，得理論片重為1.5g/片、每片硬度為200N的高溶出度克霉唑陰道片（批號20191101）。

報道二、

一種釋藥緩慢且質量穩定的克霉唑乳膏，包括下述重量比例的原輔料：

克霉唑30.0g、十六十八醇90.0g、肉豆蔻酸異丙酯100.0g、吐溫60 20.0g、司盤605.0g、苯甲醇10.0g、去離子水加至1000g。

報道三、

克霉唑乳膏劑，每1000克包括有以下重量的組分：

克霉唑10g、苯甲醇15g、十八醇60g、單硬脂酸甘油酯65g、白凡士林60g、液狀石蠟35g、甘油100g、平平加-O40g、醋酸氯己定5g、依地酸二鈉0.5g、余量為水。

上述克霉唑乳膏劑的制備方法包括有以下步驟：

S1、取十八醇、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液狀石蠟加熱至100℃，攪拌 使完全熔化，保溫十五分鐘后冷卻至95℃，加入克霉唑和苯甲醇，攪拌使完全溶解，冷卻至75℃，備用；

S2、取甘油、平平加-O、依地酸二鈉、醋酸氯己定和水加熱至100℃，攪拌使完全溶解，保溫十五分鐘后冷卻至75℃，備用；

S3、75℃等溫條件下，將S2步驟制備的溶液加至S1步驟制備的溶液中，并隨加隨攪拌冷卻至38℃以下；

S4、將冷卻好的乳膏分裝進一次性無菌推注型管內，即得克霉唑乳膏劑。

報道四、

精確稱取氫化蓖麻油聚氧乙烯醚4.5g，乙醇1.0g(其中溶解克霉唑0.2g)，橄欖油0.5g，在20℃室溫條件下，手動攪拌將其充分混合均勻，然后向其中 緩慢加入蒸餾水，邊加水邊手動攪拌，開始時體系黏度較小，隨著水量的增加，體系會變黏稠，此時體系可能會出現液晶態或油包水型納米乳，繼續滴加并不斷攪拌，當體系突然變稀時，此時產生的即是O/W型無色透明克霉唑納米乳液藥物，稱其重量為10.0g。

報道五、

克霉唑 0.5%

山崳酸甘油酯 8.5%

葡萄糖 88%

交聯羧甲基纖維素鈉 2%

硬脂酸鎂 1%

制備工藝：克霉唑原料和葡萄糖粉碎過80目篩備用；稱取處方量克霉唑、山崳酸甘油酯、葡萄糖和交聯羧甲基纖維素鈉，混合均勻；加入適量的無水乙醇溶液，濕法制粒，50℃下干燥30min后，24目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂混合均勻。壓片：DP30A單沖壓片機壓片，硬度為10-15kg。

報道六、

組分 用量

克霉唑 500g

α?羥丙基?β?環糊精 500g

丙二醇 5L

苯甲醇 0.1L

二甲基乙酰胺 3.5L

吐溫?80 0.1L

無水乙醇 加至10L

制備方法：

A、按處方量稱取克霉唑和α?羥丙基?β?環糊精各500g，備用。

B、量取處方量的丙二醇、苯甲醇、二甲基乙酰胺和吐溫?80，混合均勻，備用。

C、在攪拌狀態下，加入處方量克霉唑和α?羥丙基?β?環糊精，攪拌溶解，用無水乙醇定容至10L，過濾，灌裝，100℃流通蒸汽滅菌30min，即得。

參考文獻

[1] [中國發明] CN202011619318.X 一種高溶出度克霉唑陰道片及其制備工藝

[2] [中國發明] CN201910504178.2 一種克霉唑乳膏及其制備方法

[3] [中國發明] CN201510526341.7 克霉唑乳膏劑及其制備方法

[4] [中國發明] CN200610104608.4 一種克霉唑納米乳液藥物及其制備方法

[5] [中國發明] CN201811393809.X 一種克霉唑含片及其制備方法

[6] [中國發明] CN201110040630.8 一種克霉唑注射液及其制備方法