23593-75-1 / 克霉唑的幾種合成方法

背景及概述^[1]

克霉唑，化學名為1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1H-咪唑。克霉唑為廣譜抗真菌藥，對多種真菌尤其是白色念珠菌具有較好的抗菌作用，其作用機制是抑制真菌細胞膜的合成以及影響其代謝過程。對淺表真菌及某些深部真菌均有抗菌作用。

制備^[1-2]

報道一、

一種克霉唑的制備方法，包括步驟一和步驟二，總反應流程式為：

步驟一：將(2-氯苯基)二苯基甲醇氯化成(2-氯苯基)二苯基氯甲烷，具體操作如下：

向2L三口瓶中加入1L甲苯和100g(2-氯苯基)二苯基甲醇，攪拌溶解后加入5ml N,N-二甲基甲酰胺和10g氯化亞砜，升溫至60～65℃引發，引發后開始滴加91g氯化亞砜，過程中控制溫度不超過65℃，滴加完畢后，保溫在60～65℃下攪拌2h。

反應完畢后，升溫至90～95℃，開始常壓蒸餾，待無明顯餾分流出后繼續蒸餾2h。降溫至30～35℃，并在該溫度下減壓蒸餾，收集130mL餾分。將反應液升溫至40～45℃，并在該溫度下減壓蒸餾，收集390mL餾分。剩余物降溫至20～30℃得到(2-氯苯基)二苯基氯甲烷甲苯溶液溶液。

步驟二：將(2-氯苯基)二苯基氯甲烷與咪唑縮合成克霉唑，具體操作如下：

氮氣保護下，向上述中間體(2-氯苯基)二苯基氯甲烷甲苯溶液中加入35g咪唑，滴加51mL三乙胺，滴加過程中控制溫度不超過35℃。滴加完畢后，在20～30℃下繼續攪拌1h，然后將反應液升溫至40～50℃，保溫反應2h。

反應結束后，將熱水換成涼水，向反應液中加入330g飽和碳酸氫鈉水溶液(30g碳酸氫鈉溶于300m L)，繼續攪拌0.5h，分液。有機相用300m L純化水洗滌三次，再用300L飽和食鹽水洗滌一次。55～65℃減壓蒸餾至無明顯餾分流出。向剩余物中加入200m L異丙醇，加熱至65～75℃，攪拌溶解，加入5g活性炭，保溫攪拌0.5h，熱慮，濾液降溫至-5～5℃，加入少量晶種，保溫攪拌12h，過濾，干燥得到克霉唑。

報道二、

取4mmol 2-氯代三苯甲基氯、8mmol的咪唑和8mmol的碳酸鈉，加入20mL的六氟異丙醇(HFIP)，在室溫下(25℃)攪拌進行反應48h。反應完成后，通過TLC確定反應情況，濃縮、柱色譜分離。經檢測反應產率為92％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝1.2Hz,7H),7.24(d,J＝8.0H z,1H),7.20(d,J＝1.3Hz,4H),7.06(s,1H),6.93(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(s,1H)。13CNMR(125MHz,CDCl3)δ140.90,140.38,139.13,135.59,132.23,130.42,130.19,129.87,128.43,128.17,128.03,127.04,121.59,75.10。

聯合用藥應用報道^[2]

寧陵縣人民醫院婦產科常娜分析了陰道用乳酸桿菌活菌膠囊聯合克霉唑陰道片在霉菌性陰道炎患者中的應用效果。方法：選取2018年2月至2019年7月寧陵縣人民醫院收治的霉菌性陰道炎患者95例,依據隨機數字表法分為對照組（47例）和研究組（48例）。對照組予以克霉唑陰道片治療,研究組予以陰道用乳酸桿菌活菌膠囊聯合克霉唑陰道片治療,比較兩組療效,治療前后癥狀積分、陰道微生態指標[分泌型免疫球蛋白A（SIgA）、乳酸脫氫酶（LDH）水平],復發率。結果：研究組總有效率（97.92%）顯著高于對照組（80.85%）,差異顯著（P <0.05）。治療后,研究組癥狀積分顯著低于對照組,差異顯著（P <0.05）。治療后,研究組SIgA、LDH水平顯著高于對照組,差異顯著（P <0.05）。隨訪6個月,研究組復發率顯著低于對照組,差異顯著（P <0.05）。結論：陰道用乳酸桿菌活菌膠囊聯合克霉唑陰道片治療霉菌性陰道炎患者,療效顯著,能明顯緩解患者癥狀,改善陰道微生態,降低復發率。

參考文獻

[1] [中國發明] CN202010170448.3 一種克霉唑的制備方法

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201711098933.9 一種克霉唑的合成方法

[3]常娜.陰道用乳酸桿菌活菌膠囊聯合克霉唑陰道片在霉菌性陰道炎患者中的應用效果分析[J].臨床研究,2021,29(02):85-86.