2365-48-2 / 巰基乙酸甲酯的合成路徑及在有機合成中的應用

背景及概述^[1][2][3]

巰基乙酸甲酯，又稱硫代乙醇酸甲酯、氫硫基乙酸甲酯等，是農藥、醫藥、煙用香料和食品香料合成的重要中間體。目前，巰基乙酸甲酯的一般生產方法，普遍對主要原料巰基乙酸純度要求高。可是高純度巰基乙酸在高分子化學和醫藥合成的中間體合成領域用途廣泛，加之提純困難，產量有限，相當一部分依賴進口。不僅供不應求，且價格高昂。

合成方法^[1][2]

合成路徑1：

以巰基乙酸和甲醇為起始原料，在1000L的帶有電動攪拌器、冷凝器和溫度計的反應裝置中，加入純度為%的巰基乙酸131.4Kg（1000mol）和純度為95.0%的甲醇134.7Kg（4000mol）以及活化劑質量濃度為20%的對甲苯磺酸甲醇溶液1.60Kg，在45℃下回流攪拌反應4小時，停止攪拌，再加入活化劑質量濃度為20%的對甲苯磺酸甲醇溶液1.06Kg，在55℃下繼續回流攪拌反應4小時，用分液裝置分出酯層（下層），將酯層進行減壓蒸餾，分出前餾分，巰基乙酸甲酯和釜底。前餾分約10Kg，經靜置，可分出2Kg水，巰基乙酸甲酯粗酯8Kg（含量為90%）；巰基乙酸甲酯為85Kg（含量為98.5%），殘留釜底量大約10Kg，其中：巰基乙酸甲酯含量為10.0%，未反應的巰基乙酸含量為80.0%，釜底殘液可繼續進行下一次酯化反應。釜底殘液中酸回收，總的平均收率可以達到85%。

合成路徑2：

將計量的甲醇加入到帶回流冷凝器的反應器中，開啟攪拌，加入計量的硫代硫酸鈉，升溫到回流，溫度為65~75℃，在3小時內緩慢滴加規定量的氯乙酸甲酯，控制反應溫度終溫在70~80℃，維持溫度繼續反應50分鐘后緩慢提高反應溫度，回收甲醇，時間為280~300分鐘，終溫為80~85℃，再將回收甲醇后的物料冷卻到室溫，在攪拌下緩慢加入規定量的濃鹽酸，控制時間在20分鐘內，終溫在80~85℃ ，水解反應2.5小時，將物料冷卻到30~40℃，分四次加入規定量的鋅粉，每次間隔20分鐘，升溫到45℃，繼續反應50分鐘，降溫到20~25℃，將物料過濾，以計量的氯仿萃取濾液4次，合并萃取相，將萃取相進行真空分餾，分離回收氯仿，在真空度為0.088~0.099WPa下收集60~64℃餾分為產品巰基乙酸甲酯。

應用領域^[3][4][5]

1.制備藥物鹽酸阿替卡因

使36-39mo1巰基乙酸甲酯和2-5L（37-40mo1）2-甲基丙烯腈在11-14L甲醇鈉和甲醇的混合溶液（由金屬鈉0.8-1.1kg制備）中反應，反應結束后用濃鹽酸調節pH值為7并滴加30%過氧化氫4-7L（4-7mol），然后再向反應體系中滴加濃鹽酸3.5L，減壓濃縮得中間化合物B；將3-5kg（18-21mo1）中間化合物B溶解于含4-6L（55-58mo1）吡啶的25L二氯甲烷中，滴加α-氯代丙酰氯3-5L（37-40mo1），反應結束后，反應混合物經洗滌、干燥和減壓濃縮得中間化合物C，將中間化合物C 2-4kg（10-13mo1）用3-6L二甲亞砜溶解并滴加到含1-3L（24-279mo1）正丙胺和21-40L二甲亞砜的溶液中，反應結束后，與冰水混合，用乙酸乙酯提取，干燥，減壓濃縮得油狀物，然后用丙酮溶解該油狀物，并用濃鹽酸調pH值為5-6，結晶，過濾，干燥得鹽酸阿替卡因粗品。其合成路線如下。

2.制革中的護毛脫毛劑

巰基乙酸甲酯能有效地進攻與毛根相連的結締組織，更有效的脫毛，保持浸灰液中的毛發完整。保毛脫毛的制革步驟如下：

（1）浸水：稱取100重量份生皮放入轉鼓中，加入200重量份清水，0.15重量份浸水助劑，0.2重量份防腐劑，于28℃下，轉4小時；加入0.2份純堿，繼續轉動6小時；出鼓，擦掉皮表面的水分；

（2）護毛脫毛：取上述處理過的生皮100重量份于轉鼓中，加入100重量份的水，0.1重量份的保毛脫毛劑，28℃下轉15分鐘，停15分鐘，重復5次；加入0.1重量份硫化鈉轉4小時，分離除毛；

（3）浸灰：繼續加入100重量份水，2.0重量份水化石灰，1.0重量份浸灰助劑，0.2重量份防腐劑，28℃下轉60分鐘，停轉浸泡60分鐘，然后繼續轉動10分鐘，停轉浸泡60分鐘，總共8小時；出鼓；

（4）水洗：稱取上述處理好的灰皮100重量份于轉鼓中，加入100重量份水，0.2重量份水洗助劑，28℃下轉動30~60分鐘，出鼓。浸水助劑為重量份配比1:0.5的月桂基硫酸鈉：壬基酚聚氧乙烯；聚氧丙烯醚；保毛脫毛劑為巰基乙酸甲酯；浸灰助劑為殼聚糖；水洗助劑為十二烷基聚氧乙烯磷酸酯。

3.制備非甾體類抗炎藥中間體

丙烯腈氯化后與巰基乙酸甲酯在甲醇鈉中N₂氣氛保護下反應得到2-羧甲基-3-氨基噻吩，胺基取代為磺酰氯基后再氯化，與甲胺反應得到5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩。5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩（MCMTC）是一種非甾體類抗炎藥重要中間體，可以合成氯諾昔康、替諾昔康以及其他抗血脂類及治療風濕病藥物。

主要參考資料

[1] 張華幫，姜淑珍，胡震生，一種生產巰基乙酸甲酯的方法，CN 200910015854，申請日2009-06-01

[2] 劉連生，一種巰基乙酸甲酯的合成方法，CN 201010565160，申請日2010-11-30

[3] 馬其勝，朱學娟，李保琴，一種鹽酸阿替卡因的制備方法，CN 201110216423，申請日2011-07-28

[4] 黃奇然，陳小丹，湯小燕，一種保毛脫毛的制革方法，CN 201010114475，申請日2010-02-10

[5] 顏繼忠，俞建生，程冬萍，5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩，CN 200810062966，申請日2008-07-14