23651-95-8 / 屈昔多巴雜質A的合成方法

背景及概述^[1]

屈昔多巴(L-threo-DOPS)是一種新的抗帕金森氏病藥物。用于改善由帕金森病引起的步態僵直和直立性頭暈；改善由Shy-Drager綜合征或家族性淀粉樣神經病所致的直立性低血壓、直立性頭暈和昏厥；改善血液透析患者由于直立性低血壓引發的頭暈和乏力。目前，屈昔多巴的合成方法主要包括化學合成和酶催化法。其中，化學合成法主要是通過加成反應，酯化反應和化學拆分來得到手性的屈昔多巴，雖然化學法操作簡單，但是反應過程中用到了大量的水，重金屬和劇毒的硫化氫，并且有大量的光學異構體作為副產物，不符合目前和將來國家提倡和推進的原子經濟學和環境保護政策。而酶催化法具有條件溫和，用水量少(僅為化學法的十分之一)，沒有重金屬污染，不使用劇毒化學品，手性選擇高等諸多優點，具有很好的應用前景。屈昔多巴雜質A為屈昔多巴合成過程中產生的雜質。

合成方法^[1]

屈昔多巴雜質A合成如下：

1）制備3，4-二芐氧基苯甲醛：

將3，4-二羥基苯甲醛(100.0g，724.0mmol)，用于中和產生的氯化氫的碳酸鉀(200.1g，1.4mol)以及反應溶劑甲醇(500mL)加入至1L三口燒瓶中，控溫10～20℃滴加芐氯(137.5g，1.1mol)，滴加完畢后緩慢升溫至回流，反應4h。反應液冷卻至20～25℃，大量固體析出，抽濾，濾餅用無水乙醇(200mL)洗滌，45℃減壓真空干燥至恒重，得類白色固體205.2g，收率89％。

2）制備L-蘇式-3-(3，4-二芐氧基苯基)絲氨酸：

將L-蘇氨酸醛縮酶(2000units)，磷酸吡哆醛(0.2mg)以及緩沖液(200mL，1.1g磷酸氫二鉀/0.08g磷酸二氫鉀/200mL水)加入至500mL三口燒瓶中，攪拌下加入3，4-二芐氧基苯甲醛(20.0g，62.8mmol)以及甘氨酸(47.2g，628.2mmol)，室溫反應過夜。反應液濃縮，殘留液加入甲醇(100mL)，攪拌溶清，控制溫度在30℃以下，加入醋酸(100g)，加熱至40～45℃，攪拌1h，冷卻至0～5℃，攪拌1h，過濾，濾餅用甲醇(40mL)洗滌，45℃減壓真空干燥至恒重得到L-蘇赤式-3-(3，4-二芐氧基苯基)絲氨酸醋酸鹽24.5g，L-蘇式/L-赤式＝82％/18％。將L-蘇赤式-3-(3，4-二芐氧基苯基)絲氨酸醋酸鹽(24.5g)，L-抗壞血酸(50mg)和水(350mL)加入至500mL三口燒瓶中，加熱至回流，攪拌1h(體系溶清)，緩慢冷卻至0～5℃，攪拌1h，過濾，45～50℃減壓真空干燥至恒重，得類白色固體15.9g，收率：64％，L-蘇式/L-赤式＝99.7％/0.3％，ee值99.2％。

3）制備屈昔多巴雜質A：

將L-蘇式-3-(3，4-二芐氧基苯基)絲氨酸(20g，50.8mmol)溶解于溶劑甲醇(200mL)和水(6mL)中，為提高鈀碳脫芐基的活性，加入濃鹽酸(5.0g)，以及5％Pd/C(1.0g)，通入氫氣，壓力保持在0.02MPa，維持溫度在40～45℃反應5h。反應液冷卻至室溫，鋪硅藻土過濾，濾液用5N氫氧化鈉溶液調節pH＝7，固體析出，繼續用冰水浴冷卻至0～5℃，攪拌2h，過濾，40～45℃減壓干燥至恒重得到白色固體8.9g，收率：82％，純度99.1％。

主要參考資料

[1] CN201910965780.6蘇氨酸醛縮酶、其編碼基因和在屈昔多巴生物合成中的應用

[2] CN201611089785.X一種屈昔多巴的制備方法