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眼科術后快速解決炎癥和疼痛非常重要。據統計，美國每年大約有500萬的眼外科手術，其中主要是白內障外科治療和晶狀體置換。盡管有先進的小切口技術和改善的晶狀體乳化法，術后許多患者還是存在一定程度的炎癥。手術創傷會改變血—房水屏障，導致房水內蛋白質泄漏。如果炎癥不及時處理，會干擾視力的恢復，甚至導致嚴重的并發癥，包括疼痛、不適、畏光、角膜水腫和囊樣黃斑水腫(CME)。臨床上CME是致盲性黃斑病變之一，能否及時診治對視力預后影響極大。因為患者的發病情況很難預知，在美國術后常用甾體激素或非甾體抗炎藥進行局部防治。2008年6月23日，美國FDA批準由SirionTherapeutics公司研制的0.05%二氟潑尼酯眼用乳液(Difluprednate，Durezol)上市，用于治療術后局部炎癥和疼痛。二氟潑尼酯(醋酸丁酸二氟強的松龍)是一種潑尼松龍的二氟化的衍生物，有強效的抗炎活性。分子式為C27H34F2O7，相對分子質量為508.56，其結構與其它皮質激素類藥物相似，氟化在碳6位和碳9位，為有效部位。
許多種刺激因子引發的炎癥反應會延緩傷口愈合，皮質激素類藥物能夠抑制這些炎癥反應的發生，減少與炎癥相關的浮腫，纖維素沉積，毛細管膨脹，白細胞遷移，毛細管增殖，成纖維細胞增殖，膠原沉淀和瘢痕形成。目前對眼用皮質激素類藥物的作用機制還不明顯。但通常認為，皮質激素是通過誘導磷酸脂酶A2抑制劑發生作用的。花生四烯酸是通過磷酸脂酶A2從膜磷脂中釋放的。該假設認為這些蛋白質通過阻止炎癥介質的共同前體花生四烯酸的釋放，來控制起作用的炎癥介質如前列腺素和白細胞介素的生物合成。該藥起初為皮膚用藥，作為眼科用藥能快速有效地穿過角膜上皮。然后快速地去乙酰化轉化為一種活性代謝物二氟潑尼松丁酸鹽(DFB)，是強活性的皮質類固醇受體激動劑。這一活性成分會轉化為非活性代謝物。與其他常用的甾體類眼藥不同的是，二氟潑尼酯不用苯扎氯胺做防腐劑。這種四價銨是一種洗滌劑，通過乳化細胞膜脂質體，破壞細胞壁。苯扎氯胺可破壞淚液膜的穩定性，對角膜和結膜上皮有毒性作用，導致免疫性過敏反應。為避免這些不良反應的發生，二氟潑尼酯用山梨酸做防腐劑，山梨酸對眼部組織的刺激和破壞小。
臨床前藥代動力學和毒性研究表明，0.05%二氟潑尼酯眼用乳液每日給藥4次對眼部無毒性作用。臨床前對房水濃度的研究表明，乳劑比懸濁液的生物利用度高40%。家兔單劑量或多劑量給藥后，二氟潑尼酯經乙酰化并分布于角膜，結膜，虹膜，睫狀體，房水，視網膜，脈絡膜，而在血液中沒有蓄積。此外，在葡萄膜炎和術后炎癥的動物實驗中，通過改變藥物劑量可改變二氟潑尼酯眼用乳液的抗炎強度。用于輕度炎癥時，0.05%濃度的二氟潑尼酯與0.1%倍他米松磷酸鈉的效果相當，而用于重度炎癥時，比倍他米松的效果更好。二氟潑尼酯在體內去乙酰化轉化為一種活性代謝物，6-二氟潑尼松-丁酸鹽(DFB)。臨床藥動學研究表明，經眼連續給藥，藥物吸收入血量極少。本藥0.01%或0.05%每次2滴，每天4次給藥，連續7d后血漿中藥物濃度未能達到可檢測值(50ng/mL)。
在手術和術后可以使用抗生素，在試驗前兩周可制定伴隨用藥的給藥方案。如有必要，可低劑量口服阿司匹林阻止血小板聚集。在手術或術后，做眼底鏡檢時，可用擴瞳劑(分別在第1d和第15d)。IOP在研究過程如有升高，可經研究者決定，給予降眼壓藥。
與糖皮質激素類眼藥相關的副反應包括：眼內壓升高(可能會引起視神經損害)，視敏度和視野缺損，后囊下白內障形成，續發眼部由單純性皰疹病毒等病原體引起的感染，并且會引發鞏膜和角膜變薄而眼球穿孔。臨床試驗中受試者發生不良反應的幾率為5%～15%，包括角膜水腫，結膜和睫狀體的充血，目痛，畏光，后被膜渾濁，前房閃光，結膜水腫，眼瞼發炎。其他不良反應包括視力敏銳度減退，點狀角膜炎，眼部炎癥和虹膜炎在受試者中發生的幾率為1%～5%。有少于1%的受試者出現用藥部位不適或有刺激感，角膜色素沉著和角膜紋、鞏膜外層炎、眼搔癢、眼瞼刺激和結痂、異物感、流淚增多、黃斑水腫、鞏膜充血和眼葡萄膜炎。上述不良反應的發生可能與手術的結果有關。總體上，治療組不良反應癥狀比安慰劑組少。治療組無嚴重的不良反應癥狀，全身非眼科的不良反應也很少。大多數全身癥狀都在少數患者中發生，均小于治療組人數的2%，只有便秘的發生率為總人數的2.1%。研究期間，安慰劑組中有1例患者死于中風，與用藥無關。
二氟潑尼酯的制備方法如下：
第一步：中間體2：4，9(11)-二烯孕甾-17α，21-二羥基-3，20-二酮-21-乙酸酯。將20.2g氫化可的松-21醋酸酯加至250ml三口反應瓶中，加入100mlDMF和17.4g吡啶，攪拌，固體不溶，緩慢升溫至50℃左右，滴加入14.9g甲磺酰氯，完全加入后呈淡黃色。升溫至82℃，反應液先變澄清后變渾濁，反應2h，TLC監控反應結束，停止加熱，降至室溫，將反應液加至300ml甲醇中析晶，降溫至0℃左右攪拌1h后過濾，得到白色固體18.5g，收率95.85％，純度≥98％。
第二步：中間體3：4，9(11)-二烯-17α，21-二羥基-3，20-二酮-21-乙酸酯17α-丁酸酯。將9.7g中間體2與0.97gDMAP，14.8g吡啶以及50ml乙腈加至250ml三口瓶中，加入59.8g丁酸酐，攪拌，升溫至83℃反應23h后TLC監控反應結束，降至室溫，濃縮乙腈，降至室溫攪拌1h后過濾，用少量乙腈洗滌，得到白色固體10.3g，收率90％，純度≥98％。
第三步：中間體4：孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯。將9.1中間體3與45ml二氧六環加至100ml三口瓶中，氮氣置換，加入6.8gDDQ以及催化量的叔丁基二甲基氯硅烷，室溫條件下攪拌反應過夜，TLC監控反應結束，濃縮二氧六環，用DCM溶解，過濾不溶物，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后濃縮DCM，得到棕色油狀物，柱層析得到白色固體7.7g，收率85％，純度≥98％。
第四步：中間體5：孕甾1，3，5，9(11)-四烯-3，20-二酮-3，21-二乙酸酯-17α-丁酸酯。將4.5g中間體4與36ml乙酸異丙烯酯加至100ml三口瓶中，緩慢滴加0.5ml濃硫酸，滴畢攪拌15min后升溫至85℃反應1h，TLC監控反應結束，降溫至35℃左右，加入2ml三乙胺淬滅反應，加入水，用EA萃取3次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉，濃縮EA得到棕色油狀物，柱層析后得到白色固體4.0g，收率80.65％，純度≥97％。
第五步：中間體6：孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯-6-氟-17α-丁酸酯。將3.7g中間體5與20ml乙腈加至50ml三口瓶中，降溫至-6℃，加入3.2gSelectfluor試劑與6ml乙腈的混合物，加畢，保溫攪拌反應5h，TLC監控反應結束，加入水，EA萃取，分出EA層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮EA，得到淡棕黃色固體3.2g混旋體；將混旋體與16ml乙酸加至100ml三口瓶中，通入HCl氣體，直至固體完全溶解，繼續攪拌反應5h，TLC監控反應結束，加入水析晶，過濾，得到棕色固體3.0g，收率80％，純度≥98％。
第六步：中間體7：6α-氟-9β-溴-11β-羥基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯。將2.4g中間體6與12ml二氧六環加至50ml三口瓶中，加入0.5g高氯酸，攪拌15min后，緩慢加入2.85gNBS，溶液澄清，室溫條件下反應5h，TLC監控反應結束，用10％亞硫酸鈉溶液淬滅反應，加入水，EA萃取，分出EA層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮EA，得到純品2.3g，收率80％，純度純度≥98％。
第七步：中間體8：6α-氟-9β，11β-環氧-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯。將1.7g中間體7與17ml丙酮加至50ml三口瓶中，加入0.6g碳酸鈉，升溫至回流反應過夜，TLC監控反應結束，加入水，EA萃取，分出EA層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮EA，得到棕色油狀物，柱層析得到白色固體1.2g，收率82％，純度≥99.0％
第八步：二氟潑尼酯：6α，9α-氟-11β-羥基-4-烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯。將200mg中間體8與5ml加至50ml聚四氟乙烯反應瓶中，降溫至-25℃，加入2ml的HF吡啶溶液，保溫攪拌反應4h，TLC監控反應結束，用30％的氫氧化鈉溶液調pH至7.5，再用酸洗，飽和食鹽水洗，分出DCM層，無水硫酸鈉干燥后濃縮DCM，得到棕黃色油狀的液體，柱層析得到160mg白色固體，收率80％，純度≥99.0％。
[1] 二氟潑尼酯眼用乳液介紹
[2] CN201611195527.X一種二氟潑尼酯的制備方法